Beziehung zwischen Molekülstruktur und Funktion eines Polyomavirus entschlüsselt

Foto: Herzmassage an Übungspuppe

Das menschliche JC-Polyomavirus
(blau) beim Andocken an eine Zelle;
© Ursula Neu /Universität Tübingen

„Wir wissen sehr wenig darüber, wie Viren an Zellen binden und was sie danach machen“, sagt der Tübinger Biochemiker Professor Thilo Stehle. Im Prinzip ist zwar bekannt, dass die Struktur des Virus und die Eigenschaften der Zelloberfläche zusammenpassen müssen – dafür wird das Bild vom Schlüssel verwendet, der in ein Schloss passen muss. In Wirklichkeit, so der Leiter des Interfakultären Instituts für Biochemie (IFIB), genügt ein einzelner Schlüssel meist nicht.

Stehle und Mitarbeiter haben nun an einem konkreten Beispiel den Mechanismus des Andockens mit atomarer Genauigkeit beschrieben. Sie haben die atomare Struktur des Hüllproteins des sehr verbreiteten JC-Virus entschlüsselt, das zur Familie der Polyomaviren gehört.

Mit dem JC-Virus sind circa siebzig bis neunzig Prozent der Weltbevölkerung infiziert. Allerdings löst es meist keine Symptome aus, da das Immunsystem die Viren unter Kontrolle hält. Wenn das Immunsystem seine Aufgaben jedoch nicht erfüllt, kann das JC-Virus lebensgefährlich werden. Dies kann bei Patienten mit der Immunschwächekrankheit AIDS der Fall sein, oder auch bei Menschen, deren Immunsystem mit Medikamenten unterdrückt werden muss. In solchen Fällen kann das Virus ins Gehirn wandern, wo es die Myelinschichten der Nerven zerstört. Die Menschen erkranken an progressiver multifokaler Leukenzephalopathie, die bis heute nicht heilbar ist und zum Tode führt.

Das Virus, so das Ergebnis der Studie, dockt auf einer Wirtszelle an einem bestimmten Zuckermolekül an, das als LSTc (Lactoseries tetrasaccharide c) bezeichnet wird. Im Labor konnten die Wissenschaftler die Bedeutung dieser Erkenntnis demonstrieren: Brachten sie JC-Viren mit LSTc in Kontakt, bevor die Viren Zellen infizieren konnten, dann waren diese Viren nicht mehr infektiös, weil die Andockstellen bereits mit LSTc belegt waren.

Um den Andock-Vorgang auf der molekularen Ebene verstehen zu können, machten es sich die Tübinger Forscher zur Aufgabe, einen Schnappschuss des JC-Virus bei der Bindung an LSTc aufzunehmen, und zwar mit atomarer Genauigkeit. Dazu ließen sie das Hüllprotein des JC-Virus, das sogenannte VP1, kristallisieren und untersuchten es mittels Röntgenstrukturanalyse. Als dann LSTc in die VP1-Kristalle eingebracht wurde, konnte die Bindung zwischen LSTc und VP1 direkt beobachtet werden.

Dabei zeigte sich, dass VP1 das L-förmige LSTc-Molekül an der Form erkennt. Insbesondere definierten die Forscher die Stelle auf VP1, die für das Andocken an LSTc verantwortlich ist. Als sie nämlich Mutationen an dieser Stelle einbrachten, verlor das JC-Virus seine Fähigkeit, Zellen zu infizieren und sich zu vermehren. Damit haben die Forscher einen Angriffspunkt des JC-Virus aufgezeigt.

„Unsere Ergebnisse bilden eine leistungsfähige Grundlage für die Entwicklung neuer antiviraler Wirkstoffe“, so die Forscher, „denn sie machen es möglich, die Virusinfektion schon beim allerersten Schritt, bei der Erkennung der Wirtszelle, zu unterbinden.“



MEDICA.de; Quelle: Eberhard Karls Universität Tübingen