Mini-Proteine: Blockade für den Erreger-Stoffwechsel

09.04.2013

Foto: Bakterien

Bakterien wie das hier in elektronen-
mikroskopischer Vergrößerung gezeigte Escherichia coli sind empfindlich gegen antibiotische Peptide; © HZI/Rohde

Auf der Suche nach neuen Antibiotika verfolgen Forscher des Helmholtz-Instituts für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS) einen ungewöhnlichen Ansatz: Sie entwickeln Peptide, also kurze Ketten von Eiweiß-Bausteinen, die gezielt ein zentrales Enzym des bakteriellen Stoffwechsels lahm legen.

Der Weg vom Gen zum Protein hat eine wichtige Zwischenstation: Die Ribonukleinsäure oder RNA. Sie ist gewissermaßen eine „Negativ-Kopie“ der Erbsubstanz DNA und dient der Zelle als Vorlage für die Herstellung von Proteinen, den Grundbausteinen des Lebens. Erstellt wird diese „Matrize“ von dem Enzym RNA-Polymerase, das dazu die Information ablesen muss, die in der DNA gespeichert ist.

Bei Bakterien besteht die RNA-Polymerase aus mehreren Untereinheiten. Das Kern-Enzym muss sich mit einem Protein-Molekül namens „Sigma-Faktor“ verbinden, um mit der RNA-Produktion beginnen zu können. Der Sigma-Faktor findet den Startpunkt des abzulesenden Gens – hat er seine Aufgabe erfüllt, löst er sich wieder aus dem Enzymkomplex. Für den nächsten Einsatz müssen der Sigma-Faktor und das Kern-Enzym dann wieder aneinander binden. Gelingt dies nicht, wird keine RNA mehr gebildet und demnach auch keine Proteine mehr. Innerhalb kürzester Zeit kommen die Prozesse in der Zelle zum Erliegen – das Bakterium stirbt ab.

Genau deshalb bietet sich die Schnittstelle zwischen Sigma-Faktor und Kern-Enzym als Angriffspunkt für neue Therapien gegen bakterielle Infektionen an. Eine weitere Eigenheit macht dieses Ziel besonders attraktiv: „Der Sigma-Faktor findet sich nur in Bakterienzellen, in Säugerzellen kommt er nicht vor“, erklärt Kristina Hüsecken. „So können wir sehr spezifisch die Bakterien angreifen, ohne die körpereigenen Zellen zu schädigen.“ Dabei sind nur geringe Nebenwirkungen zu erwarten.

Die Saarbrücker Wirkstoffforscher haben eine Reihe von Peptiden, also kurzen Aminosäureketten, untersucht, die die Polymerase hemmen können. Ihre Struktur entspricht Bereichen aus der Binderegion der beiden Enzymteile: Passgenau docken die Peptide entweder an das Kern-Enzym oder an den Sigma-Faktor, und zwar genau da, wo der Gegenpart normalerweise binden würde. Dadurch können sich die beiden Bestandteile nicht zu einem funktionsfähigen Enzym vereinen, weil die Bindungsstelle bereits belegt ist. Von den 16 untersuchten Peptiden erwies sich eines als besonders wirksam. Das Peptid mit dem Kürzel P07 konnte in weiteren Tests unter Beweis stellen, dass es tatsächlich die Transkription von DNA zu RNA in den Bakterienzellen verhindert, indem es die Interaktion zwischen Sigma und Kernenzym unterbindet.

MEDICA.de; Quelle: Helmholtz-Zentrum für Infektionsforschung