CED: Wenn Genetik und Umwelt zusammenspielen

Interview mit Dr. Britt-Sabina Petersen, Christian-Albrechts-Universität zu Kiel

T-Zellen sind die Wächter unseres Immunsystems. Weisen sie Veränderungen auf, kann es zu starken Entzündungsreaktionen im Körper kommen. Bei Personen, die von einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung betroffen sind, wird vermutet, dass ihre T-Zellen nicht richtig funktionieren. Zwei Proteine, die auf aktivierten T-Zellen zu finden sind und miteinander agieren, wurden nun genauer untersucht.

05.01.2015

Foto: Britt-Sabina Petersen

Dr. Britt-Sabina Petersen; © ikmb

Am Institut für Klinische Molekularbiologie der Medizinischen Fakultät an der Christian-Albrechts-Universität zu Kiel widmete sich Dr. Britt-Sabina Petersen einem der dazugehörigen Gene. Im Gespräch mit MEDICA.de führt sie ihre Ergebnisse zu dem TIM-3 Molekül aus.

Frau Dr. Petersen, wie viele Menschen sind schätzungsweise von einer chronisch-entzündlichen Darmerkrankung, kurz CED, betroffen?

Britt-Sabina Petersen
: In Deutschland gibt es circa 320.000 Menschen, die an einer CED erkrankt sind. Weltweit betrachtet, sind besonders die Industrieländer betroffen. In den Entwicklungsländern gibt es deutlich weniger Erkrankte. Aus diesem Grund vermuten Forscher schon lange, dass der westliche Lebensstil zur Entwicklung einer CED beiträgt.

In ihren Forschungen haben Sie sich das sogenannte TIM-3 Molekül (TIM = transmembrane immunoglobulin and mucin domain) näher angeschaut. Warum gerade dieses Protein?

Petersen
: Der Impuls kam von der Arbeitsgruppe um Richard Blumberg in Harvard, die die funktionellen Studien an den Proteinen TIM-3 und CEACAM1 durchgeführt hat. Diese beiden Proteine spielen eine Rolle bei der Aktivierung von T-Zellen. Die Gruppe aus Harvard konnte zeigen, dass diese Proteine tatsächlich miteinander interagieren. Bei CED wirkt die Überaktivierung der T-Zellen mit. Um den genetischen Hintergrund näher zu beleuchten, kamen die amerikanischen Kollegen auf uns zu. Wir haben uns dann verschiedene seltene genetische Varianten imTIM-3 Gen angeschaut, die möglicherweise die Bindung dieser beiden Proteine beeinflussen könnten, denn die könnten für die Entstehung einer CED von Bedeutung sein. Und tatsächlich konnten wir eine Variante identifizieren, die häufiger bei den Erkrankten als bei gesunden Kontrollen vorkommt.

Inwieweit können Sie die Ergebnisse nun für weitere Forschungen nutzen?

Petersen
: Wir werden uns in nächster Zeit nicht nur auf das TIM-3 Gen konzentrieren. Bisher wurden hauptsächlich häufige Varianten im menschlichen Genom untersucht. Es hat sich aber gezeigt, dass auch Varianten, die in der Population nur selten vorkommen, eine Rolle spielen. Deshalb nutzen wir die neusten Sequenzierungstechnologien, um weitere seltene Varianten zu entdecken, die für CED relevant sein könnten.
Foto: Interaktion zwischen den Proteinen TIM-3 und CEACAM1

Die Abbildung zeigt die Interaktion zwischen den Proteinen TIM-3 und CEACAM1; © AG Richard Bloomberg, Harvard Medical School

Sie suchen gerade in Familien mit gehäuften CED-Erkrankungen nach neuen Genvarianten für CED. Warum?

Petersen
: Wir möchten wissen, was die Patienten innerhalb einer Familie gemeinsam haben. Wir nutzen diese Vorgehensweise, um eindämmen zu können, welche Genvarianten dabei eine entscheidende Rolle spielen könnten. Wir schauen uns außerdem Patienten an, bei denen die Erkrankung sehr früh aufgetreten ist, denn je früher sie eintritt, desto weniger nehmen Umweltfaktoren Einfluss und desto mehr vermuten wir eine genetische Ursache dahinter. Dann könnten eine oder wenige Varianten mit sehr großem Einfluss vorliegen, die uns wiederrum Hinweise auf neue Gene geben.

Die CED sind nochmals unterteilt in verschiedene Erkrankungen, zum Beispiel Morbus Crohn oder Colitis Ulcerosa. Gibt es genetische Unterschiede zwischen den Erkrankungen?

Petersen
: Es gibt bei diesen zwei Erkrankungen eine große genetische Überlappung. Über 100 der 163 Gene, die wir bisher für CED benennen konnten, kommen bei beiden Erkrankungen als Risikofaktor vor. Es gibt aber auch Gene, die nur mit einer dieser beiden Erkrankungen assoziiert werden. Es gibt also eine gemeinsame genetische Grundlage für diese Erkrankungen, aber auch deutliche Unterschiede.

Wie hoch ist das Risiko bei CED-Patienten, dass sie Krebs entwickeln?

Petersen
: Verglichen mit gesunden Personen haben Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ein stark erhöhtes Risiko, später an einem Kolonkarzinom zu erkranken. Das hängt mit der chronischen Entzündung im Darm zusammen, die die Gefahr von Krebs erhöht.

Stimmt es, dass Genträger die Krankheit nicht unbedingt entwickeln müssen?

Petersen
: CED entstehen durch ein Zusammenspiel aus genetischen Faktoren und Umweltfaktoren. Die genetischen Risikovarianten, die uns bisher bekannt sind, kommen häufig auch bei gesunden Menschen vor, sie erhöhen lediglich das Risiko zu erkranken.

Welches übergeordnete Ziel verfolgt die Grundlagenforschung im Bereich der CED?

Petersen
: Das langfristige Ziel der genetischen Forschung bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist es, eine personalisierte Therapie zu ermöglichen, die genau auf die vorhandenen Genvarianten des Patienten abgestimmt ist. So könnte man zum Beispiel vorhersagen, welches Medikament das Beste für den Patienten ist, während derzeit häufig verschiedene Medikamente ausprobiert werden müssen.

Genetische Tests sind bislang jedoch kein Standard bei CED. In der Grundlagenforschung wird momentan noch untersucht, welche weiteren genetischen Varianten eine Rolle spielen. In genomweiten Assoziationsstudien konnten bislang mehr als 163 genetische Loci, also Genorte, gefunden werden. Diese erklären jedoch bisher nur circa 30 Prozent der genetischen Komponente. Wir haben also noch sehr viel Arbeit vor uns, um die komplexe Genetik hinter einer CED zu verstehen.
Foto: Simone Ernst; Copyright: B. Frommann

© B. Frommann

Das Interview wurde geführt von Simone Ernst.
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