Epigenetische Veränderungen fördern Leberverfettung bei Maus und Mensch

11.01.2017

Mäuse, mit starkem Hang zum Übergewicht, weisen bereits in einem Alter von sechs Wochen epigenetische Veränderungen auf, die dazu führen, dass die Leber das Enzym DPP4 verstärkt bildet und ins Blut abgibt. Langfristig begünstigt dies das Entstehen einer Fettleber. Auch bei Menschen, die unter einer Leberverfettung leiden, sind solche Veränderungen am Erbgut nachweisbar und lassen auf eine ähnliche Ursachenkette schließen.

Bild: Schematisches Bild eines menschlichen Körpers. Die Leber sticht heraus und ist von einem groten Kreis umrahmt; Copyright: panthermedia.net/Sebastian Kaulitzki

Wer zu Übergewicht neigt, dessen Leber bildet verstärkt das Enzym DPP4, was zu einer Fettleber führt. Gründer dafür liegen in Veränderungen am Erbgut; ©panthermedia.net/Sebastian Kaulitzki

Dies sind die Ergebnisse eines internationalen Forscherteams um Annette Schürmann, Robert Schwenk, Christian Baumeier und Sophie Saussenthaler vom Deutschen Institut für Ernährungsforschung (DIfE), einem Partner des Deutschen Zentrums für Diabetesforschung (DZD).

Das Team, zu dem auch Diabetesforscher aus Finnland, Schweden und Frankreich gehören, veröffentlichte seine Ergebnisse in der Fachzeitschrift Diabetes.

DPP4 ist ein Enzym, das wichtige Darmhormone des Zuckerstoffwechsels in ihrer Wirkung hemmt. Verschiedene Untersuchungen weisen dabei darauf hin, dass hohe Blutzuckerspiegel die körpereigene Bildung des Enzyms anregen. Zudem weisen besonders Menschen, die von einer nicht-alkoholischen Fettlebererkrankung betroffen sind, hohe DPP4-Werte in der Leber und im Blut auf. Bislang war jedoch unklar, ob die erhöhten Enzym-Werte auf die Verfettung der Leber zurückzuführen sind oder diese erst auslösen.

Um eine Antwort auf diese Fragen zu finden, untersuchten die Wissenschaftler zunächst die Genregulation des DPP4-Gens in Mäusen, die zu Übergewicht neigen. Ähnlich wie eineiige Zwillinge sind alle Tiere dieses Zuchtstamms genetisch identisch. Dennoch nehmen einige der Mäuse unter derselben fettreichen Ernährung viel stärker zu als andere und entwickeln im Erwachsenenalter mit etwa 20 Wochen eine Fettleber. Dies lässt annehmen, dass die Unterschiede in der Gewichtsentwicklung auf epigenetische Effekte zurückzuführen sind.

Wie die Forscher zeigen, war bei den Tieren, die schnell an Gewicht zulegten, im Vergleich zu den anderen Mäusen, bereits im Alter von sechs Wochen das DPP4-Gen an bestimmten Stellen weniger stark methyliert, also epigenetisch verändert. Hierdurch stiegen sowohl die Enzym-Synthese in der Leber als auch die Enzym-Werte im Blut in Abhängigkeit vom Blutzuckerspiegel deutlich an, noch bevor die Tiere eine Fettleber entwickelten. "Vielleicht kann man die Methylierung des Gens mit einem Dimmschalter vergleichen, der das Ablesen des Gens und damit die Menge des gebildeten Enzyms reguliert. Sind viele Stellen am Gen methyliert, ist die DPP4-Synthese in den Leberzellen 'gedimmt', das heißt verringert und umgekehrt", erklärt Christian Baumeier, der federführend an der Studie beteiligt war. Darüber hinaus beobachteten die Wissenschaftler, dass später nur die erwachsenen Tiere unter einer Fettleber litten, deren DPP4-Spiegl in der Leber aufgrund einer geringeren Methylierung erhöht waren. "Unsere Ergebnisse zeigen damit eindeutig, dass die in den übergewichtigen Tieren gemessenen, höheren DPP4-Werte in der Leber und im Blut nicht auf die Leberverfettung zurückzuführen sind, sondern umgekehrt, die veränderte epigenetische Regulation des Gens für die Entstehung der Fettleber verantwortlich ist", ergänzt Sophie Saussenthaler, die sich mit Baumeier die Erstautorschaft teilt.

Wie weitere Analysen der Wissenschaftler zeigen, ist das DPP4-Gen im menschlichen Lebergewebe ebenso wie bei den Mäusen epigenetischen Veränderungen unterworfen. In Gewebeproben von Patienten mit starker Leberverfettung war das Gen weniger stark methyliert. Der Grad der Leberverfettung korrelierte dabei mit dem Grad der DPP4-Gen-Methylierung und der in der Leber gebildeten Enzymmenge.

"Zusammengenommen weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass die mit Übergewicht einhergehenden, epigenetischen Veränderungen des DPP4-Gens schon bei jungen Menschen den Leberstoffwechsel negativ beeinflussen. Weit bevor es zu einer Leberverfettung kommt", sagt Studienleiterin Annette Schürmann. "Daher sollte man in weiterführenden Studien untersuchen, wie und zu welchem Zeitpunkt DPP4-Hemmer in der Diabetestherapie eingesetzt werden können, um dem Entstehen einer nichtalkoholischen Fettleber vorzubeugen", so die Wissenschaftlerin weiter, die am DIfE die Abteilung Experimentelle Diabetologie leitet.

MEDICA.de; Quelle: Deutsches Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke
Mehr über das Deutsche Institut für Ernährungsforschung Potsdam-Rehbrücke unter: www.dife.de