Genetik: "Wir versuchen, die Diagnose bei seltenen Erkrankungen zu vereinfachen"

Interview mit Dr. Peter N. Robinson, Institute for Medical Genetics, Charité Universitätsmedizin Berlin

Manchmal hat das Fernsehen eben doch Recht und die Diagnose einer Krankheit ist ein echtes Puzzle. Das ist etwa bei den seltenen Erkrankungen der Fall, die nur einen kleinen Bruchteil der Bevölkerung betreffen. Ärzte stehen dann vor dem Problem, dass sie nicht genügend Erfahrung mit einer spezifischen Erkrankung und ihren Symptomen besitzen, um die Diagnose stellen zu können.

10.11.2014

Foto: Schwarze Spielfiguren umschließen eine Figur in Gold

Seltene Erkrankungen betreffen nur sehr wenige Menschen; © panthermedia.net/Juergen Priewe

Ärzte können sich, in der Realität zumindest, nicht darauf verlassen, dass Zufall oder Glück ihnen zur Hilfe kommen. Ein neues Diagnoseverfahren, das Daten aus der Genanalyse mit Krankheitssymptomen abgleicht und mögliche Diagnosen vorschlägt, könnte ihnen zukünftig dabei unter die Arme greifen. MEDICA.de sprach mit Dr. Peter N. Robinson über das Verfahren namens „PhenIX“ und seine Anwendung.

Herr Dr. Robinson, wofür steht der Name „PhenIX“, was steckt dahinter?

Peter N. Robinson: „PhenIX“ steht für „Phenotypic Interpretation of eXomes“. Damit versuchen wir die Diagnose bei sogenannten seltenen Erkrankungen zu vereinfachen. In der Genetik, der Kinderheilkunde und einigen anderen Disziplinen begegnen wir Menschen mit diesen seltenen Erkrankungen. Bis heute sind etwa 7.000 von ihnen bekannt, aber es gibt wohl 1000 noch heute unbekannte. Die Diagnosestellung ist schwierig, weil kein Mediziner alle diese Erkrankungen und ihre Symptome kennen kann. Die Diagnose einer Erkrankung funktioniert häufig über eine Mustererkennung der Symptome, die die phänotypischen Merkmale der Krankheit darstellen. Husten, eine laufende Nase und Fieber lassen zum Beispiel auf eine Erkältung schließen. Bei den seltenen Erkrankungen funktioniert diese Diagnosestellung kaum, weil ein Mediziner in seiner Karriere diese Muster auch kaum gesehen haben wird.

Und wie kann PhenIX hier helfen?

Robinson: In der Genetik vergleicht man die phänotypischen Muster mit Datenbanken und der wissenschaftlichen Literatur. Man sucht dort nach Erkrankungen, die ein vergleichbares Muster haben. Es gibt eine Reihe von Datenbanken, zum Beispiel die Human Phenotype Ontology (HPO), die meine Arbeitsgruppe 2008 entwickelt hat. Das ist ein semantisches Netzwerk, das verschiedene Phänotypen und ihre Beziehungen untereinander definiert. HPO wird von PhenIX verwendet, um die klinischen Symptome zu analysieren.

Die andere Seite ist ein klinisches Exom, in das wir alle heute bekannten Mendelschen Gene eingeschlossen haben, die seltene Erkrankungen verursachen. Das sind bis jetzt etwa 3.000 von den etwa 20.000 bekannten menschlichen Genen. Diese haben wir mit sogenanntem Next Generation Sequencing ermittelt. Dabei handelt es sich um leistungsfähige genetische Analyseverfahren, die es seit etwa einem Jahrzehnt gibt. In den USA, dem Vereinigten Königreich und den Niederlanden werden sie mittlerweile zur Routinediagnostik eingesetzt, in Deutschland noch nicht, weil die Kassenärztliche Vereinigung den Einsatz verboten hat. Dabei ist sie für die betroffenen Menschen aber ein wirklich großer Fortschritt.
Foto: Puzzleteile, auf denen ein Stethoskop liegt

Die Suche nach der richtigen Diagnose ist manchmal wie ein Puzzle für die beteiligten Ärzte. "PhenIX" hilft dabei, die Teile zusammenzufügen; © panthermedia.net/Matthew Benoit

PhenIX filtert schließlich aus dem Erbgut eines Patienten etwa 100 Gene heraus, die mögliche Kandidaten für eine Erkrankung sind. Anhand des Phänotyps des Patienten, seiner Symptome, können wir diese Gen-Kandidaten priorisieren. Idealerweise steht danach das richtige Krankheitsgen auf dem ersten Platz der Liste.

Woher stammen die Daten für die HPO?

Robinson: Meine Gruppe arbeitet seit 2007 an dem Projekt. Wir werden dabei von internationalen Gruppen unterstützt: Dazu gehören Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) der John Hopkins University und das Undiagnosed Diseases Program der National Institutes for Health, beide aus den USA, Orphanet, eine europäische Datenbank für die „orphan diseases“, also die seltenen Erkrankungen, in Paris, und die verschiedensten Kliniken in den USA und Europa. Diese Kollegen und mein eigenes Team haben in den letzten sieben Jahren Daten über Krankheiten und Phänotypen zusammengetragen. Die HPO haben wir seit 2007 über 3.000 Mal aktualisiert, sie ist also ein sehr aktives Projekt.

Als wie zuverlässig schätzen Sie die Diagnose ein?

Robinson: Ich unterscheide zwischen einem Expertensystem und einem System für Experten. Ein Expertensystem wäre beispielsweise IBM Watson: Es funktioniert wie ein Roboter, man gibt etwas ein und das System gibt eine Antwort aus.

Ein System für Experten soll den Experten nur helfen, indem es die nötigen Informationen beschafft und richtig darstellt. Unser System ist so ein System für Experten. Ohne einen ausgebildeten Arzt wäre es nutzlos: Man muss Begriffe aus der HPO eingeben und einen Phänotyp erfassen können. Als Ausgabe erhält man dann eine Liste von geordneten Differenzialdiagnosen. Wir haben zeigen können, dass mit PhenIX die richtige Diagnose sehr häufig auf den ersten Plätzen der Liste steht. Bisherige Systeme hätten nur eine ungeordnete Liste geliefert. Dort wäre zwar das richtige Gen enthalten, aber es könnte Tage dauern, bis man es findet.
Foto: Wattetupfer und Proberöhrchen auf Computerausdruck

Ausgehend von einer Probe des Patienten schlägt "PhenIX" mögliche Gene vor, die die Krankheit verursachen könnten; © panthermedia.net/Thomas Simon

Wir haben mit PhenIX auch Patienten untersucht, die hier an der Charité teilweise jahrelang mit klassischer Sequenzierung nach Sanger, Chromosomenanalysen und anderen Verfahren vergeblich untersucht worden sind. Bei vielen, denen bisher eine Diagnose fehlte, konnten wir einen Erfolg erzielen.

Trotzdem ist PhenIX ein Werkzeug, das ein Arzt nur als Teil der Diagnostik nutzen kann. Wenn er mit diesem Verfahren eine Diagnose erhält, wird er sie trotzdem mit den üblichen Methoden und Überlegungen validieren müssen. Das heißt, dass er im Speziellen die ganze Familie des Patienten untersucht und in der Literatur über den Vorschlag von PhenIX nachforscht.

Kann das Verfahren von anderen Kliniken genutzt werden und wenn ja, wie?

Robinson: Next Generation Sequencing ist im Prinzip überall da möglich, wo ein entsprechendes Sequenzierungs-Gerät steht. Es herrscht internationaler Konsens darüber, dass die Technik wesentlich besser und billiger als herkömmliche Diagnostik ist. Trotzdem hat die Kassenärztliche Vereinigung den Einsatz zur Routinediagnostik in Deutschland verboten, was ich nicht nachvollziehen kann. In Deutschland setzen daher hauptsächlich nur Forschungsinstitute die Methode ein. Es könnten aber auch diese Institute die Analyse machen. Wir stellen dazu im Internet kostenlos Software zur Verfügung. Sobald die deutsche Abrechnungsproblematik aber gelöst wird, könnte jeder Hausarzt eine Probe zu uns oder einem anderen Zentrum schicken, sodass wir die Diagnostik durchführen könnten.
Foto: Melanie Günther; Copyright: B. Frommann

© B. Frommann

Das Interview führte Timo Roth. 
MEDICA.de