Haut- und Nabelschnurzellen in Nervenzellen umwandeln

Foto: Nervenzellen

Nervenzellen, die direkt aus
Hautzellen hergestellt wurden:
Sie sind mit einem Antikörper
gegen das neuronale Protein
ßIII-Tubulin (grün) gefärbt;
© Julia Ladewig/Uni Bonn

Mit dem Durchbruch von Shinya Yamanaka stieß die Zellreprogrammierung auf große Begeisterung. Im Jahr 2006 war dem japanischen Wissenschaftler erstmals gelungen, Hautzellen mithilfe weniger Steuerungsfaktoren in sogenannte induziert pluripotente Stammzellen (iPS-Zellen) umzuprogrammieren – „Alleskönner“, aus denen sich im Prinzip alle Körperzellen herstellen lassen. Im Jahr 2010 spann Marius Wernig, ehemaliger Postdoktorand von Professor Oliver Brüstle, die Idee weiter: Mithilfe von nur drei sogenannten Transkriptionsfaktoren gelang seinem Team die direkte Umwandlung von Hautzellen in sogenannte induzierte Neurone (iN). Allerdings war die Methode bislang wenig effizient: Nur wenige Prozent der Hautzellen verwandelten sich in die begehrten Nervenzellen.

Für die Wissenschaftler am LIFE & BRAIN-Zentrum der Universität Bonn war das zu wenig. Sie interessieren sich für die biomedizinische Nutzung von künstlich hergestellten menschlichen Nervenzellen für Krankheitsforschung, Zellersatz und Wirkstoffentwicklung. Da lag ein Gedanke nahe: Warum nicht niedermolekulare Wirkstoffe – sogenannte small molecules – einsetzen, um den Prozess zu optimieren? Julia Ladewig, Erstautorin der Studie, machte sich daran, mit solchen Wirkstoffen gleich mehrere für die Zellentwicklung wichtigen Signalwege zu beeinflussen.

Durch Blockade des sogenannten SMAD-Signalwegs und eine Hemmung der Glykogen Synthase Kinase 3 beta (GSK3ß) steigerten sie die Umwandlungseffizienz auf ein Vielfaches – und konnten dabei den Weg der Gewinnung sogar vereinfachen. Mithilfe von nur zwei statt zuvor drei Transkriptionsfaktoren und drei Wirkstoffen gelang es den Bonner Forschern, den Großteil der Hautzellen in Neurone umzuwandeln. Am Ende enthielten ihre Zellkulturen bis zu mehr als 80 Prozent menschliche Neurone. Und da sich die Zellen während des Umwandlungsprozesses noch weiter teilen, liegt die tatsächliche Effizienz sogar noch höher.

„Umgerechnet können wir aus 100 000 Hautzellen auf diese Weise bis zu mehr als 200 000 Nervenzellen gewinnen“, sagt Ladewig. Um die richtige Kombination von Wirkstoffen herauszufinden, orientierten sich die Bonner an Signalwegen, die für die Zellspezialisierung besonders wichtig sind. „Wir konnten zeigen, wie während der Zellumwandlung nach und nach die für Hautfibroblasten typischen Gene herunterreguliert und nervenzell-spezifische Gene hochgefahren wurden. Zudem waren die so gewonnenen Nervenzellen funktionell aktiv, was sie auch als Quelle für den Zellersatz interessant macht“, so Ladewig.

Die Bonner haben das Verfahren bereits auf andere Zelltypen wie zum Beispiel Nabelschnurzellen übertragen. Brüstle sieht die nächsten Schritte klar voraus: „Als Erstes wollen wir so gewonnene Nervenzellen für die Krankheits- und Wirkstoffforschung einsetzen. Langfristiges Ziel wird es sein, Zellen direkt im Körper in Nervenzellen umzuwandeln.“

MEDICA.de; Quelle: Universität Bonn