Klinische Studien: "Registry-embedded clinical trials stellen den Weg in die Zukunft dar"

Interview mit Prof. Edmund Neugebauer, Leiter des Instituts für Forschung in der Operativen Medizin (IFOM), Universität Witten-Herdecke

Selbst medizinische Risikoprodukte werden nicht immer so sorgfältig geprüft wie nötig – sei es aus krimineller Energie, mangelndem Know-how oder Kostengründen. Eine Überarbeitung der klinischen Studienverfahren kann nicht nur Schlupflöcher und methodische Schwächen beseitigen. Danach können Produkte und Verfahren auch schneller in die allgemeine Versorgung eingeführt werden.

06.01.2014

Foto: Prof. Edmund Neugebauer

Prof. Edmund Neugebauer; © privat

MEDICA.de interviewte Prof. Edmund Neugebauer. Er befürwortet die klinische Prüfung von Risikoprodukten in einem mehrstufigen Prozess. Dazu gehören auch die Dokumentation der gesamten Erprobung von Anfang an in einem Register und die enge Einbindung der Hersteller in die Studie.

Prof. Neugebauer, wann ist in Ihren Augen die klinische Prüfung eines Medizinprodukts unzureichend?

Edmund Neugebauer: Das ist dann der Fall, wenn der Nutzen für Patienten nicht nachgewiesen wurde. Der gemeinsame Bundesausschuss G-BA gibt Kriterien für die Nutzenbewertung von Methoden in der Medizin vor, die ich teile. Dies sind vor allem patientenrelevante Kriterien, wie Mortalität, Morbidität und gesundheitsbezogene Lebensqualität. Darüber hinaus sollte der Zusatznutzen der neuen Methode im Vergleich mit anderen Methoden gleicher Zielsetzung dargelegt werden. Und schließlich: Der Nutzen muss auch gegenüber Risiken und Nebenwirkungen der Behandlung abgewogen sein.

Wie kann das Risiko für Patienten möglichst minimiert werden?

Neugebauer: Studien müssen so angelegt sein, dass das Potenzial für Verzerrungen (Bias) möglichst gering ist. Die geringste Verzerrung verursachen randomisierte, kontrollierte Studien. Eine sehr einfache Studie, wie eine Fallserie, verursacht eine große Verzerrung, denn hier findet nur eine prospektive Beobachtung von Patienten ohne expliziten Vergleich mit einer Kontrollgruppe statt. Ist in Studien zu Medizinprodukten keine Randomisierung möglich, sollte zumindest eine parallele Kontrolle mitgeführt werden.

Was steckt hinter der Verzerrung von Studien?

Neugebauer: Da gibt es mehrere Effekte. Erstens haben Erkrankungen immer einen natürlichen Verlauf. Mit der Zeit heilt sich der Körper auch selbst, ohne dass er dazu eine Behandlung benötigt. Das kann die Bewertung verzerren – das Ergebnis wird als zu positiv interpretiert. Zweitens gibt es den Hawthorne-Effekt. Alleine, dass ein Patient weiß, dass er in einer Studie ist, hat einen positiven Effekt auf das Ergebnis. Darüber hinaus kann auch noch der Placebo-Effekt eine Rolle spielen. Dieser kann auftreten, wenn Patienten in einer Studie sehr enthusiastisch auf den Einsatz der neuen Methode reagieren und deshalb gerne einen Nutzen mitteilen wollen, der vielleicht nicht da ist. Diese Verzerrungseffekte, die bis zu 60% des Gesamteffektes ausmachen können, werden mit vergleichenden Studien minimiert.
Grafik: Vier übereinanderliegende Treppenabsätze mit Türen

Ein mehrstufiger Prozess, der komplett in einem Register dokumentiert wird, könnte die Zukunft der klinischen Prüfung für Risikoprodukte sein; ©panthermedia.net/ Milosh Kojadinovich

Wie sollten klinische Studien idealerweise durchgeführt werden?

Neugebauer: Ich vertrete für Produkte der Risikoklassen IIb und III eine Durchführung in mehreren Stufen. Der erste Schritt "First in Man", ist ganz entscheidend. Eine klare Beschreibung der selektierten Patienten mit Rationale und eine ganz genaue Dokumentation der Patienten sind notwendig. Kriterien der Patientensicherheit sowie alle Details des neuen Verfahrens und des Teams müssen erfasst und anschließend bewertet werden. Auf jeden Fall muss eine Ethik-Kommission einbezogen und ein ausführlicher Fallbericht geschrieben werden.

Der zweite Schritt ist die Weiterentwicklung der Technik, die zusammen mit dem Urheber der Behandlungsmethode stattfinden muss. Teameffekte werden hier mitbewertet. Dieser Schritt soll das Verfahren verbessern sowie Daten zum Prozess und zur Patientensicherheit ergänzen. Im Grunde soll man feststellen, ob das Verfahren eine praktikable Alternative zum Standardverfahren ist.

Vor der formalen Evaluation gehört als Zwischenschritt der informelle Vergleich mit dem Standardverfahren: Hier vergleicht man den Prozess und das Kurzzeitergebnis mit dem Standardverfahren. Daran schließt sich die formale Evaluation der neuen Technik im Vergleich mit dem Standard an. Dies geschieht am besten durch eine prospektive kontrollierte klinische Vergleichsstudie gegenüber adäquatem Standardverfahren. Dazu gehören PROs, also Patient-Reported Outcomes, und der Kosten-Nutzen-Vergleich als Outcome-Maß.

Der letzte Schritt ist die Anwendung des Medizinprodukts in der normalen Versorgung. Idealerweise sollten Qualitäts- und Sicherheitsdaten durch ein strukturiertes systematisches Monitoring erfasst und in einer Datenbank gesammelt werden. Wichtig sind dabei vor allem seltene Ereignisse, die in kontrollierten Studien häufig nicht festgestellt werden.

Sinnvollerweise sollten randomisierte Studien auch mit prospektiven Registern verknüpft werden, die gleich zu Beginn der Erprobung angelegt werden. Darin werden die ersten Schritte mit dem Produkt dokumentiert und man kann die Studiendaten mit diesen frühen Daten vergleichen. Das sind sogenannte "Registry-embedded clinical trials", die meiner Meinung nach den Weg in die Zukunft darstellen.
Foto: Schulung von ärztlichem Personal

Hersteller können in Studien eingebunden werden, indem sie die Leistungs-
erbringer - Ärzte und Krankenhauspersonal - mit Know-how unterstützen und im Umgang mit Geräten schulen; ©panthermedia.net/ luchschen

Welche Rolle käme den Herstellern in diesem ganzen Prozess zu?

Neugebauer: Hersteller sind verständlicherweise daran interessiert, dass ihre Produkte möglichst schnell in den Markt kommen und hier sicher angewendet werden. Hier können sie Unterstützung leisten. Sie sollten den Leistungserbringern die produktspezifischen Informationen umfänglich zur Verfügung stellen und die teilnehmenden Krankenhäuser und Studienärzte mit ihrem Know-how unterstützen. Sie können Leitfäden für den bestmöglichen Umgang mit dem Produkt erstellen und das Personal schulen.

Wie bewerten Sie die Chancen, dass sich der Rahmen für klinische Studien ändern wird?

Neugebauer: Ich hoffe sehr, dass er sich ändert. Ein Teil soll sich ja jetzt schon ändern. Für Hochrisikoprodukte sollen in Europa künftig 20 bis 30 besonders kompetente Benannte Stellen zertifiziert werden. Es ist gut, dass die Prüfstellen verpflichtet werden, unangekündigte Kontrollen bei den Herstellern vorzunehmen. Außerdem brauchen wir mehr Transparenz im System durch ein klinisches Studienregister für Medizinprodukte wie es jetzt schon für Arzneimittelstudien existiert.

Wir als klinische Forscher schaffen außerdem gerade Strukturen, um Studien schneller durchzuführen und die Hersteller mehr einzubinden. Wir haben unter dem Namen CHIR-Net ein chirurgisches Studiennetzwerk aufgebaut, an dem sich mehr als 250 Krankenhäuser bundesweit beteiligen. Damit können wir klinische Studien und Prüfungen sehr schnell durchführen. So begegnen wir auch der Sorge der Hersteller, dass ihre Innovation schon überholt ist, bevor sie fertig getestet wurde.
Foto: Timo Roth; Copyright: B. Frommann

© B. Frommann

Das Interview wurde geführt von Timo Roth.
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