Krankmachende Proteinstrukturen identifiziert

Foto: Verklumpte ß-Amyloid-Peptide im Gehirn

Neue Strukturdaten von ß-Amyloiden
zeichnen ein genaueres Bild
vom Auslöser der Alzheimer-
Erkrankung und seiner Wirkung
auf das Gedächtnis. Verklumpte
ß-Amyloid-Peptide (Oligomere)
bringen die geordnete Funktion
des synaptischen Netzwerkes
in unserem Gehirn durcheinander;
© MPG

Ein untrügliches Kennzeichen für Alzheimer sind die Amyloidfibrillen oder -plaques, die typischerweise im Gehirn von Patienten zu finden sind. Die gut sichtbaren Proteinklumpen gehen einher mit einem Verlust von Neuronen und dem allmählichen Auslöschen aller Erinnerungen. Forschungen zur Entwicklung und Struktur dieser Aggregate zeigen, dass bereits die weniger stark verklumpten Vorläufer der Fibrillen, die sogenannten ß-Amyloid-Oligomere, die geordnete Funktion des synaptischen Netzwerkes in unserem Gehirn durcheinander bringen und damit ursächliche Auslöser der Krankheit sein können.

Das den Alzheimer-Plaques zugrunde liegende Eiweiß ist das sogenannte ß-Amyloid-Peptid, das als Bruchstück aus einem ganz normalen Zellprotein entsteht. Dieses ß-Amyloid kann faserförmige, fibrilläre Aggregate bilden, die Alzheimerfibrillen. Der Prozess verläuft über Zwischenstufen: Aus den Peptiden bilden sich zunächst lose zusammengelagerte Oligomere und sogenannte Protofibrillen. Bereits die niedermolekularen Oligomere können Gehirnfunktionen stören. Um diesen Prozessen weiter auf die Spur zu kommen, haben die Wissenschaftler verschiedene ß-Amyloid-Oligomere künstlich nachgebaut und ihre Struktur bestimmt. Die Moleküle zeigten im Reagenzglas das biologische Verhalten, das auch im Gehirn von Alzheimer-Patienten vermutet wird: Sie störten die Prozesse an den Synapsen, den Kontaktstellen zwischen den Nervenzellen. Da die Signalübertragung an den Synapsen und ihre Flexibilität die Grundlage unseres Gedächtnisses darstellt, sind Störungen hier folgenschwer.

Ein möglichst genaues Bild vom Auslöser der Alzheimer-Erkrankung zu bekommen, ist seit langem das Ziel der Forscher. „Wir haben nun erstmals ein genaueres strukturelles Bild von den Molekülen, die nachweislich Synapsen schädigen“, erklärt Matthias Görlach von LI für Altersforschung. Dabei fanden sie Unerwartetes. Es zeigte sich nämlich, dass die Oligomer-Struktur wesentlich von dem N-terminalen Ende des ß-Amyloid-Peptids beeinflusst wird. Früher dachte man dagegen, dass diese Region des Peptids eher irrelevant ist.

Um zu zeigen, dass die künstlich hergestellten Oligomere die Funktion der Synapsen stören, führten die Wissenschaftler in lebenden Hirnschnitten aus dem Hippocampus sowie in kultivierten primären Nervenzellen durch elektrische Stimulationen eine sogenannte Langzeitpotenzierung herbei. „Die Langzeitpotenzierung ist ein vereinfachtes Modellsystem, um Gehirn-Gedächtnisleistungen zu messen“, erklärt Markus Fändrich von MPG. „Dabei werden die Zellen im Hirnschnitt durch elektrische Impulse stark gereizt, und sie merken sich, dass sie auf diese Weise schlecht behandelt wurden. In der Folge reagieren die Zellen auf Reizungen sehr viel empfindlicher“, so Fändrich. Gibt man nun die ß-Amyloid-Oligomere auf diese Gehirnschnitte, so zeigen die elektrophysiologischen Messungen, dass die Langzeitpotenzierung geringer ausfällt, es kommt also zu einer Beeinträchtigung der Gedächtnisleistung und somit der Synapsen-Funktionen.

MEDICA.de; Quelle: Max-Planck-Gesellschaft