Krebsimmuntherapie: Individuelle Mutationen als neue Zielstrukturen

Interview mit Prof. Ugur Sahin, Gründer und wissenschaftlicher Geschäftsführer von TRON – Translationale Onkologie an der Universitätsmedizin Mainz gGmbH

01.06.2015

 
Foto: Prof. Ugur Sahin

Prof. Ugur Sahin; ©privat

Ein Tumor ist so einzigartig wie der Mensch, der ihn trägt. Lange dachte man, dies würde die Therapie erschweren, da Krebsmedikamente nicht hundertprozentig gezielt auf die kranken Zellen wirken können. Prof. Ugur Sahin erklärt im Interview mit MEDICA.de, warum ihn gerade diese individuellen Mutationen auf eine neue Therapie hoffen lassen.

Herr Prof. Sahin, wie gehen Sie vor, um einen individualisierten Impfstoff herzustellen?

Ugur Sahin: Jeder Krebs entsteht durch genetische Veränderungen, also Mutationen. Wir entwickeln einen Impfstoff der Mutationen als Zielstruktur für die Immuntherapie nutzt. Die besondere Herausforderung hierbei ist, dass jeder Patient beziehungsweise jeder Tumor unterschiedliche Mutationen trägt. Üblicherweise ist es so, dass bei den epithelialen Tumoren, also zum Beispiel bei Brust-, Lungen- oder Dickdarmkrebs, teilweise hundert bis hundertausende Mutationen vorliegen. Wenn man sich die Mutationen von zwei willkürlich gewählten Patienten anschaut, beträgt die Schnittmenge weniger als fünf Prozent. Es handelt sich also zu 95 Prozent um individuelle Mutationen. Deshalb wurden diese Mutationen lange als therapeutische Zielstrukturen ausgeklammert. Es gibt zwar mutationsspezifische Medikamente, aber diese zielen nur auf die Schnittmenge. Wir gingen deshalb der Frage nach, wie man die individuellen Mutationen in der Therapie nutzen kann.

Der von Ihnen entwickelte therapeutische Ansatz besteht aus drei Schritten. Welche sind es?

Sahin: Im ersten Schritt wird der Tumor mithilfe von Next-Generation Sequencing genetisch analysiert, um alle Mutationen zu erfassen. Dabei wird die Erbsubstanz des Tumors mit dem eines Normalgewebes, zum Beispiel Blutzellen, verglichen. Durch diese Untersuchung kann man eine Liste generieren, die alle Mutationen beinhaltet. Die zweite Fragestellung ist: Welche Mutationen sind für eine Immuntherapie geeignet? Wir haben herausgefunden, dass 20 Prozent dieser Mutationen immunantworten induzieren. Das heißt natürlich auch, dass 80 Prozent durch das Immunsystem nicht erkannt werden. Wir fanden ebenfalls heraus, welche Arten von Immunantworten durch die Mutationen auslösbar sind. Nun können wir die Immunantworten durch Computeralgorithmen vorhersagen. Um mutationsspezifische, komplettindividualisierte Impfstoffe innerhalb von wenigen Tagen herzustellen, haben wir eine Impfstoffplattform eingesetzt, die wir seit über 15 Jahren hier in Mainz entwickeln.

Grafik: Darstellung des Prozessablaufs für Immuntherapie

Nachdem die Mutationen bestimmt wurden, wird ein personalisierter Impfstoff entwickelt, der den Patienten in die Leistenlymphknoten gespritzt wird; © panthermedia.net/ brijit vijayan

Nach welchem Prinzip arbeiten Sie mit dieser Plattform?

Sahin: Wir nehmen die identifizierte Mutation – das ist meistens ein Aminosäureaustausch – und Aminosäurestrukturen, die um die Mutation liegen. Es sind ungefähr 27 Aminosäuren, die wir als Impfstoffkern bezeichnen, das sogenannte Epitop. Dabei greifen wir nicht nur auf ein Epitop, sondern zehn Epitope zurück. Diese haben wir in einen RNA-Impfstoff eingesetzt. Wir haben eine solche Boten-RNA synthetisch hergestellt und dafür die Informationen genutzt, die wir aus dem Next-Generation Sequencing und aus den Mutationen gewinnen konnten. Verschiedene Methoden erlauben es uns, synthetische MRNA innerhalb von wenigen Tagen herzustellen. Wenn man nun die synthetischen RNAs, die die Mutationen abbilden und eine Art Phantombild des Tumors darstellen, zum Immunisieren einsetzt, dann werden die Immunzellen, also die T-Zellen des Körpers, entsprechend dieses Phantombildes aktiviert. Die T-Zellen sind im Prinzip in der Lage, bestimmte Merkmale auf dem Phantombild zu erkennen. Nachdem sie sich vermehrt haben, verlassen sie den Lymphknoten, gehen ins Blut und wandern in die Tumorgewebe aus. Dort sind sie in der Lage, das Tumorwachstum anzuhalten und den Tumor zur Rückbildung zu führen.

Wie ist der Ablauf der Behandlung?

Sahin: Wir injizieren mehrfach in beide Leistenlymphknoten. Es ist eine wiederholte Aktivierung von T-Zellen nötig. In einer derzeit laufenden klinischen Studie erhalten die Patienten zunächst acht Immunisierungsspritzen in wöchentlichem Abstand. Danach, wenn die Patienten es gut vertragen und die Krebserkrankung stabil ist, wird die Impfung im monatlichen bis dreimonatlichen Abstand fortgesetzt, bis die Therapie nach einem Jahr pausiert werden kann.

Gibt es Nebenwirkungen?

Sahin: Wir haben dieses Verfahren im Tierversuch als Arzneimittelentwicklungstest erprobt. Nun konnten wir eine klinische Studie beginnen, die in Mainz, Mannheim und Wien läuft. Bislang haben wir acht Patienten behandelt, bei denen wir eine sehr gute Verträglichkeit sehen. Bis zum Ende des Jahres werden wir die Studie abgeschlossen haben, erst dann haben wir jedoch abschließende Resultate über die Aktivität des Impfstoffs und auch zur Verträglichkeit.

Ist das Verfahren teuer in der Herstellung?

Sahin: Derzeit ist die Herstellung noch sehr teuer. Unsere Studie wird über ein Unternehmen und das Bundesministerium für Bildung und Forschung kofinanziert. Bis die Therapie allgemein verfügbar ist, vielleicht in vier bis fünf Jahren, werden wir fortlaufend prüfen, wie wir die Kosten mindern können. Das wäre zum Beispiel durch Automatisierung oder Skalierungseffekte möglich. Wir sind davon überzeugt, dass eine komplett individualisierte Therapie nicht mehr kosten muss als eine derzeit verfügbare, mit einem biologischen Medikament durchgeführte, Therapie.
Foto: Simone Ernst; Copyright: B. Frommann

©B. Frommann

Das Interview führte Simone Ernst.
MEDICA.de