Mechanismus zur Entstehung von Herz-Kreislauferkrankungen identifiziert

Foto: Schale aus Glas im Labor

Forscher untersuchen im Labor For-
scher untersuchen Veränderungen
des Kalzium (Ca2+)-Haushalts in
Herz- und Gefäßzellen;
© Groschner, Uni Graz

Lebersche Kongenitale Amaurose ist eine der schwersten, aber glücklicherweise seltenen erblichen Netzhauterkrankungen. Mutationen in mindestens 15 verschiedenen Genen sind für das Erblinden im Kindesalter verantwortlich. Die betroffenen Gene kodieren Proteine, die vielfältige und sehr spezielle Funktionen in der Netzhaut übernehmen. Jetzt ist es einem internationalen Forscherteam unter Federführung von Professor Marius Ueffing und Doktor Karsten Boldt vom Forschungsinstitut für Augenheilkunde des Universitätsklinikums Tübingen gelungen, den Erkrankungsmechanismus von LCA5 in molekularen und zellphysiologischen Prozessen im Auge zu entschlüsseln.

Zelluläre Transportprozesse sorgen dafür, dass Proteine zur richtigen Zeit am richtigen Ort ihre Funktion in der Zelle wahrnehmen können. Viele dieser Transportprozesse laufen über molekulare Transportbänder, auf denen Richtung und Geschwindigkeit vorgegeben sind. Eine zentrale Transportschiene in den Sehzellen des Auges sind die Cilien. Sie überbrücken eine enge Verbindungsstelle zwischen dem äußeren und dem inneren Segment des Fotorezeptors und ermöglichen einen schnellen Transportmechanismus, über den die Proteine, die für das Sehen gebraucht werden, in das lichtempfindliche äußere Segment gelangen.

Befördert werden diese Proteine über den so genannten Intraflagellären Transport (IFT), eine kleine, von einem molekularen Motor betriebene molekulare Maschine aus Proteinen, die ein gemeinsames Merkmal aller Cilien ist und auch in anderen Organen gebraucht wird.

Bereits in vorangegangenen Forschungsarbeiten konnte dieselbe international zusammengesetzte Gruppe das von Mutationen betroffene Gen identifizieren. Das in Zusammenarbeit und unter Federführung von Ronald Ropeman, Nijmegen, gefundene LCA5-Gen kodiert Lebercilin, ein bis dahin unbekanntes Protein, das sich hauptsächlich im Bereich des Ciliums nachweisen lässt. Dessen Interaktion mit den Transportprozessen im IFT und seine Rolle bei der Entstehung der LCA konnte das Team um Boldt und Ueffing jetzt aufklären.

So bindet das Lebercilin an zwei verschiedene Teilkomplexe des IFT. Ein Vergleich des normalen Proteins mit zwei bei LCA5 mutierten Proteinvarianten, die beim Menschen krankheitsauslösend sind, zeigte, dass die Bindungsfähigkeit der defekten Proteine an beide Komplexe durch die Mutation verloren geht. Als Konsequenz der herabgesetzten Bindungsfähigkeit an die IFT-Maschinerie wird das Transportsystem nicht beladen, der Transport von Sehpigment und anderer essentieller Proteine, die für Ausbildung und Funktionsfähigkeit des äußeren Segments notwendig sind, unterbleibt, die Sehfähigkeit geht damit verloren.



MEDICA.de; Quelle: Karl-Franzens-Universität Graz