Neuartige Wirkstoffe durch Bakterien

Foto: Antibiotika

Durch Einbau synthetischer Amino-
säuren in Peptid-basierte
Lantibiotika wurde die chemische
Vielfalt von Lichenicidin wesentlich
erhöht;© panthermedia.net/
Vladimir Nenov

Durch Einbau synthetischer Aminosäuren in Peptid-basierte Lantibiotika wurde die chemische Vielfalt von Lichenicidin, einem antibakteriell wirkenden Zweikomponenten-Lantibiotikum, wesentlich erhöht. Das Verfahren ermöglicht die biotechnologische Herstellung von vielen verschiedenen Lichenicidin-Verbindungen. Damit wird ein Weg zu neuartigen Antibiotika geebnet, die für den Menschen therapeutisch eingesetzt werden können.

Die Professoren Roderich Süssmuth und Nediljko Budisa, Forscher der TU Berlin, möchten die herkömmliche natürliche zelluläre Chemie für die bakterielle Lantibiotika-Synthese durch eine neue Methode erweitern. In der Natur werden die Lantibiotika zunächst als Präpropeptid-Form unter Nutzung von 20 Standard-Aminosäuren ribosomal synthetisiert und danach enzymatisch zu biologisch aktiven Lantibiotika umgewandelt. In ihrer neuen Studie konnten Süssmuth und Budisa zeigen, dass der Einbau von unnatürlichen Aminosäuren den synthetischen Spielraum drastisch vergrößert. „Das ist wie mit einem Kasten voller Legosteine, dem wir neue Steine mit neuen Verbindungsmöglichkeiten hinzufügen“, sagt Budisa. „Dadurch können wir Stoffe synthetisieren, die normal lebende Zellen nicht herstellen können, zum Beispiel Lantibiotika mit chemischen Eigenschaften, die nicht durch die natürliche Evolution hervorgebracht wurden.“

Süssmuth und seine Mitarbeiter sind die Ersten, die vor Kurzem mit gen-technisch veränderten Escherichia coli–Bakterien das Lantibiotikum Lichenicidin hergestellt haben. Es besteht aus zwei Peptiden, die nach dem Einbau modifiziert wurden und miteinander kombiniert antimikrobiell wirken. Der bakterielle Wirt Escherichia coli stellt bis heute die besten Bedingungen für gentechnische Arbeiten bereit und ermöglicht, eine oder mehrere synthetische Aminosäuren in Peptid-basierte Antibiotika zu integrieren. Dadurch lässt sich die klassische Gentechnologie für die Produktion synthetischer Antibiotika nutzen.

Lantibiotika sind ribosomal synthetisierte Peptid-Antibiotika, die durch eine Enzym-Kaskade generiert werden. In der Natur werden die Lantibiotika zunächst als Präpropeptid-Stufe aus den 20 kanonischen Aminosäuren synthetisiert, bevor diese Standardbausteine durch posttranslationale Modifikationen durch eine Batterie an Enzymen, die selektiv verschiedene Arten von Aminosäureseitenketten verändern, effizient zu bioaktiven Lantibiotika umgewandelt werden.

Die biotechnologische Herstellung dieser wertvollen Stoffe ist von größtem Interesse, besonders wenn durch Re-Engineering der Strukturen von natürlich vorkommenden Lantibiotika ihre pharmazeutischen Eigenschaften noch verbessert werden können.

MEDICA.de; Quelle: Technische Universität Berlin