Neue Hemmstoffklasse hungert Erreger aus

Malaria wird durch den Stich des
Anopheles-Moskitos übertragen;
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Plasmepsine gehören zur Enzymfamilie der Aspartyl- proteasen. Sie bauen menschliches Hämoglobin ab, um die Plasmodien mit den für ihr Wachstum benötigten Aminosäuren zu beliefern. Wichtig bei der Entwicklung eines passenden Hemmstoffs ist, dass dieser alle Plasmodien- Plasmepsine blockiert, sich gegenüber menschlichen Aspartylproteasen aber inaktiv verhält.

Das internationale Forscherteam ging von der bereits bekannten räumlichen Struktur von Plasmepsin II aus. Bei diesem Enzym entsteht durch Öffnen einer Peptidschleife eine Art Tasche, die als geeigneter Angriffspunkt für einen Hemmstoff erschien. Ausgehend von Computersimulationen gelang es den Forschern, eine Molekülklasse zu entwerfen, die gut in diese Schleifentasche hinein passt.

Zentrales Bauelement ist ein bicyclisches Diamingerüst: Ein Kohlenstoff-Sechsring, bei dem zwei gegenüberliegende Kohlenstoffatome zusätzlich verbrückt sind über das Stickstoffatom einer Aminogruppe. Eine weitere Aminogruppe ist an ein benachbartes Kohlenstoffatom gebunden. Wie eine Klammer nimmt das Diamingerüst die "katalytische Diade", also die beiden katalytisch wirksamen Aspartatgruppen, des Plasmepsins in die Zange. Eine zusätzliche Seitengruppe passt sich in eine weitere, benachbarte Tasche (S1/S3-Tasche) des Enzyms ein.

Enzymtests wiesen den Weg zu den wirksamsten Molekülvarianten. Wie sich zeigte, blockieren diese nicht nur das Plamepsin II, für dessen Struktur sie maßgeschneidert worden waren: Die beiden Plasmodien-Plasmepsine I und IV werden sogar noch stärker gehemmt. Offenbar sind diese Enzyme sehr ähnlich gebaut. Menschliche Aspartylproteasen werden hingegen nicht beeinträchtigt. In Zellkulturen plasmodieninfizierter roter Blutkörperchen konnten die neuen Hemmstoffe das Wachstum der Parasiten hemmen.

MEDICA.de; Quelle: Gesellschaft Deutscher Chemiker e.V.