Screening: Neue Inhibitoren für Notch-Signalweg entdeckt

01/10/2013
Foto: Moleküle

Möglicherweise ergeben sich neue An-
satzpunkte für zielgerichtete Therapie-
strategien bei Notch-initiierten Erkran-
kungen; © panthermedia.net/Gina-
sanders

Der Notch-Signalweg spielt bei vielen Entwicklungsprozessen eine wichtige Rolle. Funktioniert er nicht richtig, kann Krebs entstehen.
Zum besseren Verständnis dieses Signalweges durchsuchten Wissenschaftler Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI) gezielt riesige Substanzbanken.


Mit Hilfe mikroskopischer Screening-Methoden gelang es in Zusammenarbeit mit Chemikern und Pharmazeuten der Universität Jena aus 17.000 Verbindungen 5 Substanzen herauszufinden, die eine Wirkung auf den Notch-Signalweg haben. Möglicherweise ergeben sich hieraus neue Ansatzpunkte für zielgerichtete Therapiestrategien bei Notch-initiierten Erkrankungen.

Einer der wichtigen Signalwege, über den Zellen in Tieren und Menschen miteinander kommunizieren, ist der Notch-Signalweg. „Notch ist ein für zahlreiche Entwicklungs- und Differenzierungsvorgänge in unserem Körper essentieller Rezeptor, zum Beispiel bei der Bildung neuer Blut- oder Darmzellen“, erläutert Dr. Christoph Kaether, Leiter der Arbeitsgruppe Membrantransport am Leibniz-Institut für Altersforschung. „Störungen des Signalweges rufen eine Vielzahl von Erkrankungen hervor und sind auch an der Entstehung zahlreicher Krebsarten beteiligt“, so Kaether weiter.

Bei der Untersuchung des Notch-Signalweges durchforsteten die Jenaer Forscher gezielt eine Sammlung von wirkstoffähnlichen Substanzen, die diesen Signalweg beeinflussen könnten. Im Rahmen eines Projektes der Leibniz-Gemeinschaft stellte das Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie in Berlin die ChemBioNet-Substanzbank mit 17.000 Verbindungen zur Verfügung. Mittels am FLI entwickelter automatisierter Mikroskopie gelang es den Wissenschaftlern, daraus einige neue Substanzen zu identifizieren, die den Notch-Signalweg beeinflussten.

„Wir sind froh, mit diesem neuen Ansatz so interessante Substanzen identifiziert zu haben“, erzählt Dr. Andreas Krämer, Postdoc in der Arbeitsgruppe Kaether, „Besonders spannend für uns ist eine der Verbindungen, die ein neuartiges Wirkspektrum zeigt“. Die Wissenschaftler fanden heraus, dass diese Verbindung den Export von Notch und anderen Proteinen aus dem endoplasmatischen Retikulum an ihren eigentlichen Bestimmungsort unterbindet. Für diese Wirkung ist die „FLI-06“ genannte Verbindung das erste bekannte Beispiel überhaupt.

Zur genauen Untersuchung der aufgefundenen Substanzen und deren biologischer Wirkung arbeiteten die Forscher des FLI eng mit den Chemikern um Prof. Hans-Dieter Arndt und den Pharmazeuten um Prof. Oliver Werz an der Friedrich-Schiller-Universität Jena zusammen. „Bei solchen grundlegenden Untersuchungen in der Chemischen Biologie ist die Kontrolle über die molekulare Struktur und die Reinheit der Substanzen ein ganz wichtiger Aspekt“, ergänzt Arndt. Das Team um Prof. Christoph Englert, Leiter der Arbeitsgruppe Molekulare Genetik am FLI erbrachte anschließend mit seinen Versuchen am Modellorganismus Zebrafisch den wichtigen Beleg, dass die „im Reagenzglas“ an einzelnen Zellen gefundene Wirkung auf den Notch-Signalweg auch im lebenden Organismus nachweisbar ist.

In Kooperation mit den Chemikern und Pharmazeuten der Friedrich-Schiller-Universität möchten die Forscher des FLI jetzt die Eigenschaften von FLI-06 weiter ergründen und verbessern. „Mit FLI-06 haben wir aber schon jetzt die Möglichkeit, die sehr ungenügend verstandenen Prozesse im endoplasmatischen Retikulum wesentlich besser untersuchen zu können. Darüber hinaus könnten weitere Untersuchungen neue Ansatzpunkte für Erkrankungen liefern, an denen Notch beteiligt ist“, hoffen die Wissenschaftler.

MEDICA.de; Quelle: Leibniz-Institut für Altersforschung – Fritz-Lipmann-Institut (FLI)