Neue Wirkstoffklasse zur reversiblen Blockierung des Proteasoms

Foto: Hydroxyharnstoff-Derivat blockiert das Proteasom

Das Proteasom, ein großer Eiweiß-
komplex, erfüllt in den Zellen des
Körpers eine lebenswichtige
Aufgabe: Es zerlegt nicht mehr
benötigte Proteine in kurze Stücke
und sorgt für deren
Wiederverwertung;© TUM

Auf der Grundlage dieses bislang unbekannten Bindungsmechanismus könnten neue Medikamente entwickelt werden. Das Proteasom, ein großer Eiweißkomplex, erfüllt in den Zellen des Körpers eine lebenswichtige Aufgabe: Ähnlich einer Recyclinganlage zerlegt es nicht mehr benötigte Proteine in kurze Stücke und sorgt für deren Wiederverwertung. Auf diese Weise steuert es vielfältige Funktionen der Zelle: Es reguliert Wachstum und Teilung, baut defekte Proteine ab und sorgt als wesentlicher Partner des Immunsystems zudem für Abwehr und Entzündungsreaktionen.

Wegen seiner bedeutenden Rolle für das Wachstum von Krebszellen ist das Proteasom in den letzten Jahren vor allem als Ansatzpunkt für Krebsmedikamente in den Fokus der pharmakologischen Forschung gerückt. Blockiert man es, kann man das Wachstum von Krebszellen bremsen. Das erste Medikament, das diese Strategie anwendet, Bortezomib, wird gegen das Multiple Myelom, eine Krebserkrankung des Knochenmarks, eingesetzt. Doch allem Erfolg zum Trotz haben derzeit eingesetzte Proteasomhemmer oft schwerwiegende Nachteile. Aufgrund ihrer hohen Reaktivität greifen sie auch andere Proteine an und schädigen so nicht nur Krebs-, sondern auch gesunde Zellen.

Auf der Suche nach Alternativen wurden Wissenschaftler um Professor Michael Groll nun fündig. In einem Hochdurchsatz-Screening durchsuchten die Wissenschaftler eine Substanzbibliothek der Firma, die 200.000 potenzielle Wirkstoffe enthielt, auf Proteasom-hemmende Substanzen – mit Erfolg: Sie identifizierten eine neue Struktur mit dem sogenannten N-Hydroxyharnstoff-Motiv, das nicht nur reversibel, sondern vor allem auch spezifisch mit dem aktiven inneren Kern des Proteasoms reagiert. Die Struktur hemmt dabei ganz gezielt die Funktion bestimmter, katalytisch aktiver Untereinheiten des Proteinkomplexes und legt das Enzym so gezielt lahm. Aufgrund dieser Eigenschaft wirkt die neu entdeckte Hydroxyharnstoff-Struktur spezifischer als andere Proteasomhemmer und lässt daher weniger schwere Nebenwirkungen erwarten.

Da das Proteasom in allen Zellen enthalten und in vielen verschiedenen zellulären Funktionen involviert ist, bietet die neue hemmende Struktur verschiedene therapeutische Einsatzmöglichkeiten, nicht nur bei der Krebstherapie. Auch im Zusammenhang mit Autoimmunkrankheiten kann eine Hemmung des Immunoproteasoms, einem Verwandten des Proteasoms, von Bedeutung sein. Bei Autoimmunerkrankungen wie etwa manchen Formen von Rheuma, greift das Immunsystem körpereigenes Gewebe an. Hemmt man das Immunoproteasom, könnten solche Überreaktionen abgeschwächt werden. In zukünftigen Untersuchungen wollen die Wissenschaftler mit Hilfe von Experimenten in Zellkulturen die Wirksamkeit der Hydroxyharnstoff-Struktur weiter verbessern.

MEDICA.de; Quelle: Technische Universität München