Neuer Faktor der Autophagie identifiziert

05.02.2015
Foto: Fadenwürmer

Der nur 1 mm große, durchsichtige Fadenwurm Caenorhabditis elegans zeichnet sich unter anderem durch eine kurze Generationszeit und genau festgelegte Zellzahl aus und dient als Modellorganismus; ©Universitätsmedizin Mainz/ Andreas Kern

Neurodegenerative Erkrankungen wie die Alzheimer-Krankheit sind vielfach durch Proteinablagerungen im Gehirn gekennzeichnet. Diese bestehen aus fehlerhaften, unlöslichen Proteinen, die weder ihre Funktion erfüllen noch von der Zelle abgebaut werden können.

Der Arbeitsgruppe um Prof. Christian Behl vom Institut für Pathobiochemie der Universitätsmedizin Mainz ist es jetzt gelungen, mit dem sogenannten RAB3GAP-Komplex einen neuen Faktor zu identifizieren, der den Abbau von Proteinen beeinflusst. Die Wissenschaftler konnten ihn der Autophagie zuordnen, einem Prozess, in dem die Zelle eigene Bestandteile in ihre Komponenten zerlegt, um sie unschädlich zu machen und wiederzuverwerten.

Aus den Erkenntnissen ergeben sich neue Ansatzpunkte, um therapeutische und präventive Konzepte gegen neurodegenerative Erkrankungen entwickeln zu können. Ihre Forschungsergebnisse hat die Arbeitsgruppe jetzt in der Fachzeitschrift Autophagy veröffentlicht.

Das Team um Behl und Dr. Andreas Kern konnte zeigen, dass der RAB3GAP-Komplex den Abbauprozess von Proteinen entscheidend beeinflusst, indem er einen bedeutenden Faktor des zellulären Autophagie-Netzwerks darstellt. Autophagie (abgeleitet von den griechischen Begriffen für "selbst" und "fressen") bezeichnet einen Prozess, bei dem die Zelle eigene Bestandteile "verdaut" - dies können überzählige oder geschädigte Organellen wie Mitochondrien sein, eingedrungene Erreger (Viren, Bakterien) oder zytoplasmatische Makromoleküle.

Die Autophagie dient zum einen dem "Recycling" von Zellbausteinen und dem Energiegewinn, wird aber auch gezielt in Stresssituationen aktiviert. "Der kontrollierte Proteinabbau durch die Autophagie ist eine zentrale Säule der Proteinhomöostase, des komplexen Zusammenspiels von Synthese, Faltung und Abbau von Proteinen. Indem wir neue Faktoren dieses Prozesses identifiziert haben, konnten wir unser Verständnis für altersabhängige Störungen erweitern", stellt Behl fest.

Konkret fanden die Pathobiochemiker heraus, dass der RAB3GAP-Komplex die Bildung autophagischer Vesikel unterstützt. Dabei handelt es sich um Bläschen mit einer Lipid (Fett)-Hülle, die die abzubauenden Substrate in ihr Inneres einschließen. Die autophagischen Vesikel verschmelzen dann mit Lysosomen, einfachen Zellorganellen, die Verdauungsenzyme enthalten und die Substrate in ihre Bestandteile zerlegen. "Damit sich autophagische Vesikel bilden können, braucht es Lipidmembranen, deren Verfügbarkeit die Zelle gewährleisten muss. Unsere Entdeckung legt nahe, dass der RAB3GAP-Komplex Lipide rekrutiert, die für den Abbau von Proteinen mittels Autophagie benötigt werden", sagt Kern, der die Experimente federführend leitete.

Bislang war nur bekannt, dass der RAB3GAP-Komplex für die Regulation der RAB GTPase RAB3 wichtig ist und den Vesikeltransport an den Kontaktstellen zwischen den Nervenzellen, den Synapsen, beeinflusst. Die nun aufgezeigte duale Funktionalität des Komplexes ist besonders im Hinblick auf Erkrankungen des Nervensystems von besonderer Bedeutung.

Die Entdeckung der Mainzer Wissenschaftler basiert auf Experimenten mit dem Fadenwurm C. elegans, der als vereinfachtes Modell unter anderem für das menschliche Nervensystem herangezogen wird. In C. elegans haben die Biochemiker circa 2.500 Gene mittels spezieller molekularbiologischer Methoden gezielt einzeln ausgeschaltet und die Effekte auf die Proteinaggregation analysiert. Den Wissenschaftlern gelang es so, zahlreiche Gene zu identifizieren, deren "Abschalten" zu einer verstärkten Proteinablagerung führte. Die genaue Analyse der Funktion erfolgte dann in humanen Kulturzellen.

Die Arbeitsgruppe von Behl konnte zudem zeigen, dass die positive Modulation der Autophagie durch den RAB3GAP-Komplex einem bereits bekannten negativen Autophagie-Regulator entgegenwirkt. "Unsere Hypothese ist, dass die Balance der beiden entgegengesetzt wirkenden Moleküle die autophagische Gesamtaktivität von Zellen bestimmt. Wir glauben, dass wir nicht nur dem Verständnis des Prozesses der Autophagie näher gekommen sind. Vielmehr sehen wir die Chance, mit seiner gezielten Modulation neue Ansatzpunkte für die Therapie und die Prävention neurodegenerativer Erkrankungen entwickeln zu können", so Behl.

MEDICA.de; Quelle: Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz