Pankreaskrebs: per Signatur zur Diagnose

Interview mit Prof. Julia Mayerle, Stellvertretende Direktorin, Klinik und Poliklinik für Innere Medizin A, Universitätsmedizin Greifswald

Das Pankreaskarzinom ist eine der tödlichsten Krebserkrankungen überhaupt, denn es kann nur schwer diagnostiziert werden und macht sich erst spät durch Beschwerden bemerkbar. Ein Labortest, der an der Universitätsmedizin Greifswald entwickelt wird, könnte in Zukunft die frühzeitige Diagnostik des Karzinoms und damit eine schnellere und bessere Behandlung ermöglichen.

08.03.2016

Foto: Lächelnde Frau mit kurzen grau-schwarzen Haaren - Prof. Julia Mayerle; Copyright: privat

Prof. Julia Mayerle; ©privat

Prof. Julia Mayerle spricht im Interview mit MEDICA.de über das Metabolom des Menschen und die Entwicklung einer massenspektrometrischen Messung für den Nachweis einer Tumorerkrankung.

Frau Prof. Mayerle, wir sieht derzeit die Früherkennung für Pankreaskrebs aus?

Prof. Julia Mayerle: Im Jahr 2014 wurde in Deutschland 48.000-mal ein Patient mit einem Pankreaskarzinom stationär im Krankenhaus behandelt. Diese Form von Krebs gilt als besonders bösartig und spricht auf Medikamente oder eine Strahlentherapie so schlecht an, dass nur vier bis acht Prozent der Patienten fünf Jahre nach der Diagnosestellung noch am Leben sind. Im Jahr 2030 wird das Pankreaskarzinom voraussichtlich die dritthäufigste Todesursache unter den Krebserkrankungen sein.

Zum jetzigen Zeitpunkt gibt es keine Früherkennungsmethode für das Pankreaskarzinom, dazu ist seine Prävalenz zu niedrig. Ein Screeningverfahren müsste eine sehr hohe Sensitivität und Spezifität aufweisen. Das ist derzeit technisch nicht erreichbar. Es gäbe aktuell mit jedem bekannten Verfahren so viele falsch-positive Befunde, dass die Mortalität aufgrund von Therapiefolgen den Nutzen der Früherkennungen überwiegen würde.

Beim Pankreaskarzinom können wir deshalb nur Hochrisikogruppen präventiv untersuchen. Das sind Patienten mit chronischer Pankreatitis, Patienten mit familiärer Belastung oder Patienten, die älter sind als 50 Jahre und bei denen ein Diabetes mellitus neu diagnostiziert worden ist.

Grafik: Der Pankreas und die umgebenden Organe; Copyright: panthermedia.net/Alexilus

Der Pankreas ist von verschiedenen Organen im Bauchraum umgeben. Ein Karzinom lässt sich hier mit Bildgebungsmethoden nur schwer feststellen; ©panthermedia.net/ Alexilus

Sie entwickeln einen Labortest für das Pankreaskarzinom, der auf "Metabolomics" beruht. Was heißt das?

Mayerle: Unter "Metabolomics" versteht man die massenspektrometrische Messung aller Metaboliten in einer Körperflüssigkeit - in unserem Fall in Blutplasma. Die Technik der Massenspektrometrie ist per se nicht neu.

Ein Metabolit ist eine körpereigene Substanz, die im Stoffwechsel des Körpers entsteht und kleiner ist als 1,5 Kilodalton. Mit ihrer Hilfe kann man eine Signatur für einen bestimmten Zustand des Körpers gewinnen. Eine Tumorerkrankung verändert den Stoffwechsel des Körpers so sehr, dass sich auch das Muster der Metaboliten verändert. Das können wir detektieren und feststellen, ob eine Tumorerkrankung vorliegt.

Ist eine solche Veränderung spezifisch für eine Tumorerkrankung?

Mayerle: Grundsätzlich verändern sich Metaboliten bei jeder Erkrankung, aber es gibt auch viele äußere Einflüsse, die diese Signatur modifizieren – zum Beispiel Stresssituationen, Schlafentzug oder Extremsport. Wir gehen davon aus, dass jede körperliche Belastung abzulesen ist.

Wie viele solcher Stoffe machen das Metabolom aus und wie viele benötigen Sie, um eine Tumorerkrankung zu finden?

Mayerle: Wir haben anfangs etwas mehr als 1.000 Metaboliten bestimmt. Die Anzahl der Metaboliten ließe sich sicherlich noch erweitern, wenn wir sensitiver arbeiten. Es ist allerdings unklar, ob wir damit die diagnostische Spezifität erhöhen würden. Bei Metaboliten, die in sehr geringer Konzentration vorliegen, lassen sich Veränderungen nur schwer bestimmen, weil diese im "technischen Rauschen" der Messung verloren gehen würden.

Aus den mehr als 1.000 Metaboliten haben wir jene mit dem höchsten prädiktiven Wert bestimmt. Initial waren dies neun Metaboliten sowie CA 19-9, ein Tumormarker für das Pankreaskarzinom. Aktuell arbeiten wir daran, die benötigte Anzahl von Metaboliten für eine aussagekräftige Früherkennung weiter zu reduzieren.

Eignet sich denn der Tumormarker alleine nicht zum Nachweis der Erkrankung?

Mayerle: Nein. Es handelt sich bei CA19-9 um ein sogenanntes Lewis-Blutgruppen-Antigen. Das bedeutet, dass die Möglichkeit, diesen Tumormarker zu bilden, von der Blutgruppe abhängt. Acht Prozent der Bevölkerung können dieses Protein nicht exprimieren. Für diese acht Prozent wäre der Test des Tumormarkers alleine nicht aussagekräftig. Deshalb müssen wir nach zusätzlichen Markern suchen.

Foto: Blutproben liegen auf Auswertungsbogen; Copyright: panthermedia.net/belchonok

Aus mehr als 1.000 Metaboliten und einem Tumormarker wurde im Patientenblut eine Signatur zur Diagnose des Pankreaskarzinoms bestimmt; ©panthermedia.net/ belchonok

Sie haben das Verfahren bereits mit rund 900 Patienten erprobt. Wie sah diese Erprobung aus?

Mayerle: In einer Pilotphase haben wir zuerst getestet, inwiefern wir Patienten mit einer chronischen Pankreatitis, mit einer Leberzirrhose, mit einem Pankreaskarzinom und gesunde Patienten anhand einer Signatur voneinander unterscheiden können. Anschließend haben wir die Marker identifiziert, mit denen wir ein Pankreaskarzinom von anderen Kohorten mit einer hohen diagnostischen Genauigkeit unterscheiden können. Wir haben außerdem die Robustheit dieser Marker in Serum und Plasma untersucht. In einer weiteren prospektiven Studie haben wir die Marker in einem Trainingsset und einem Testset abermals in Patientenkohorten identifiziert und validiert.

In diesem vierschrittigen Verfahren haben wir schließlich eine Signatur entwickelt, die einen sehr hohen negativ-prädiktiven Diagnosewert hat. Das heißt, es gibt eine sehr hohe Sicherheit, dass ein Patient, dessen Plasma wir untersuchen, wenn wir ein negatives Ergebnis erhalten auch tatsächlich nicht an einem Pankreaskarzinom leidet.

Das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) fördert die Weiterentwicklung des Tests in den kommenden vier Jahren. Was ist für diese Nachfolgestudie geplant?

Mayerle: Wir arbeiten in der Studie ab Mitte 2016 mit circa 20 Universitätskliniken zusammen. Wir möchten den Früherkennungstest prospektiv an 1.500 Patienten multizentrisch validieren, die mit einer unklaren Pankreas-Raumforderung oder einer karzinomverdächtigen Läsion ins Krankenhaus kommen. Bei circa 20 Prozent dieser Patienten erwarten wir die Diagnose eines Pankreaskarzinoms. Sie werden folgerichtig operiert und danach im Rahmen der Studie weiter betreut. So möchten wir herausfinden, ob wir über die gleiche Metaboliten-Signatur auch Rezidive frühzeitig erkennen und bestätigen können. Diese treten bei 50 Prozent der Patienten innerhalb von zwei Jahren auf.

Die Patienten, bei deren initialen Untersuchung wir kein Karzinom feststellen können, beobachten wir über zwei Jahre weiter, um auszuschließen, dass sie nicht doch ein Karzinom entwickeln.

Im dritten Arm der Studie begleiten wir Patienten mit einem neu diagnostizierten Diabetes, bei denen es keinen morphologischen Anhaltspunkt für eine Veränderung des Pankreas' gibt. Auch sie untersuchen wir eingangs und beobachten über zwei Jahre lang auf ein Karzinom hin.

Das Ziel der Studie insgesamt ist ein zuverlässiges Testverfahren, das wir zusammen mit unserem Industriepartner Metanomics Health GmbH entwickeln und auf dem Gesundheitsmarkt anbieten.
Foto: Timo Roth; Copyright: B. Frommann

© B. Frommann

Das Interview wurde geführt von Timo Roth.
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