Parkinson: Gendefekt löst in Nervenzellen Schäden aus

09.07.2014
Foto: Veränderung des Gehirns bei Parkinsonpatienten

Menschen mit bestimmten Erbgutveränderungen haben ein besonders hohes Risiko, an Parkinson zu erkranken; © vampy1/ panthermedia.de

Menschen mit bestimmten Erbgutveränderungen haben ein besonders hohes Risiko, an Parkinson zu erkranken. Insbesondere Varianten eines Gens namens GBA1 (Glukozerebrosidase) werden mit diesem erhöhten Risiko in Verbindung gebracht. Tübinger Forscher des Deutschen Zentrums für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE) und des Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung haben nun herausgefunden, welche Folgen die fehlerhafte Erbinformation für Nervenzellen hat.

Mittels Stammzellen stellten sie fest, dass Mutationen im GBA1-Gen unter anderem den Kalziumstoffwechsel und die zelluläre "Müllabfuhr" (alpha-Synuklein) beeinträchtigen können. Die Untersuchungen belegen erstmals einen Zusammenhang zwischen Veränderungen des GBA1-Gens und zellulären Störungen bei Parkinson. Außerdem deuten sie auf mögliche Ansatzpunkte für Medikamente und sogenannte Biomarker hin, die für die Diagnose nützlich sein könnten. Die Studie ist im Fachjournal Nature Communications veröffentlicht.

Bei Menschen mit Parkinson sterben Gehirnzellen ab, die für die Produktion des Botenstoffes Dopamin verantwortlich sind. Infolgedessen fällt es den Patienten schwer, Bewegungen zu kontrollieren, Schlafstörungen und Depressionen können auftreten und im Laufe der Erkrankung kann sich zudem eine Demenz entwickeln. Parkinson ist bislang nicht heilbar und die eigentlichen Auslöser des Zellsterbens, der sogenannten Neurodegeneration, sind unbekannt – doch Mutationen eines bestimmten Gens mit dem Namen GBA1 gelten als eine der wichtigsten Risikofaktoren.

"Dieses Gen enthält den Bauplan eines Enzyms mit dem Namen Glukozerebrosidase, das an der Verarbeitung bestimmter zellulärer Fette beteiligt ist", erläutert DZNE-Forscherin Michela Deleidi, die auch am Tübinger Hertie-Institut für klinische Hirnforschung arbeitet. "Veränderungen in diesem Gen führen nicht zwangsläufig zu einer Parkinson-Erkrankung. Tatsächlich sind Menschen mit Mutationen in beiden Kopien dieses Gens von einer Stoffwechselerkrankung namens Morbus Gaucher betroffen. Allerdings haben sowohl Gaucher-Patienten als auch Menschen, bei denen nur eine Kopie des Gens mutiert ist, ein erhöhtes Risiko an Parkinson zu erkranken."

Was diese Mutationen in der Nervenzelle genau bewirken, war bisher weitgehend unerforscht. "Im Falle von Parkinson wurden noch keine Studien durchgeführt, die den genauen Zusammenhang zwischen Mutationen in GBA1 und der Krankheit beschreiben", so Deleidi. Gemeinsam mit Tübinger Kollegen um Professor Thomas Gasser und Kooperationspartnern in Italien und den USA machte sich die Wissenschaftlerin daran, die Folgen der genetischen Veränderungen aufzuklären.

Nervenzellen des Menschen sind nicht ohne weiteres zugänglich und lassen sich, falls sie durch einen chirurgischen Eingriff gewonnen werden, im Labor nur schwer kultivieren. Deleidi und ihre Kollegen gingen daher einen anderen Weg: Von Parkinson- und Gaucher-Patienten mit Mutationen des GBA1-Gens entnahmen sie Zellen der Haut und verwandelten diese in "induzierte pluripotente Stammzellen". Während die Zellen mit korrigiertem Erbgut unauffällig waren, entdeckten die Forscher in den mutierten Nervenzellen diverse Störungen. Zum einen war die Aktivität des Enzyms Glukozerebrosidase reduziert. Außerdem war die allgemeine Fähigkeit der Zellen gestört, bestimmte Produkte des Stoffwechsels zu verarbeiten und zu entsorgen. "Die Aktivität der entsprechenden Enzyme war niedriger als normal. Das bedeutet, dass sich manche Substanzen ansammeln und die Nervenzellen schädigen können", erklärt die Forscherin.

In den mutierten Nervenzellen aus dem Labor fanden die Forscher außerdem eine erhöhte Konzentration des Proteins alpha-Synuklein. Dieses Protein hat bei Parkinson eine Schlüsselstellung, weil es sich zu mikroskopisch kleinen Klumpen zusammenballt, welche im Verdacht stehen, Nervenzellen zu schädigen.

Darüber hinaus war in den Zellen mit mutiertem Erbgut der Kalziumstoffwechsel gestört. Steigt der Kalziumspiegel, so hat das Signalwirkung: In der Zelle werden dann diverse Reaktionen in Gang gesetzt. "Wir haben festgestellt, dass die mutierten Nervenzellen die Konzentration an Kalzium-Ionen nicht mehr richtig regulieren konnten. Die Zellen werden dadurch stressanfälliger, also empfindlicher für Störungen", meint Deleidi. "Der Kalzium-Stoffwechsel könnte also ein Ansatzpunkt für die Entwicklung neuartiger therapeutischer Maßnahmen sein. Zusammenfassend haben wir klar gezeigt, dass es einen direkten Zusammenhang zwischen Mutationen im GBA1-Gen und zellulären Fehlfunktionen gibt. Infolgedessen könnte man in der Wirkungskette auch früh ansetzen und versuchen, die Aktivität des Enzyms Glukozerebrosidase durch Arzneistoffe zu erhöhen, um die Krankheit vorzubeugen oder zu verzögern."


MEDICA.de; Quelle: Hertie-Instituts für klinische Hirnforschung