Prostatakrebs: Wirkstoff mit theranostischem Potenzial

Interview mit Martina Benešová, Abteilung für Radiopharmazeutische Chemie, Deutsches Krebsforschungszentrum in der Helmholtz-Gemeinschaft

03/08/2015

 
Foto: Martina Benešová

Martina Benešová; ©privat

Endoradiotherapie kann sehr unangenehm für Krebspatienten sein, denn es werden nicht nur Tumorzellen, sondern auch gesunde angegriffen. Manchmal muss die Behandlung aufgrund der Nebenwirkungen sogar abgebrochen werden. Ärzte und Forscher suchen deshalb ständig nach Wegen, Radiopharmaka direkt und ausschließlich an ihr Ziel zu transportieren.

Martina Benešová spricht im Interview mit MEDICA.de über einen neuen Wirkstoff namens PSMA-617. Er zielt auf das Prostata-spezifische Membran-Antigen (PSMA) und kann sowohl in der Diagnose als auch der Behandlung von Prostatakrebs eingesetzt werden.


Frau Benešová, Sie und Ihre Kollegen haben kürzlich den "Image of the Year Award" und den "Berson-Yalow Award" bei der Jahreskonferenz der Internationalen Gesellschaft für Nuklearmedizin und molekulare Bildgebung (Society of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, SNMMI) für die Entwicklung des Wirkstoffs PSMA-617 erhalten. Woher kam ursprünglich die Idee für diesen Wirkstoff?

Martina Benešová: Die Abteilung für Radiopharmazeutische Chemie am DKFZ in Heidelberg hat bereits im Jahr 2012 das Molekül PSMA-11 entwickelt. Das ist ein kleines Molekül, das an PSMA bindet. Dieses ist auf der Oberfläche von Prostatakrebszellen stark exprimiert und hochreguliert in schlecht differenzierten, metastasierenden und hormonresistenten Tumoren. Es spielt eine signifikante Rolle bei der Entstehung und Ausbreitung von Prostatakrebs und stellt für die Nuklearmedizin ein sehr attraktives Ziel dar.

Wir wollten die Anwendung derartiger kleiner Moleküle auch in der Therapie erweitern: PSMA-11 bindet vor allem an Gallium-68, was ein diagnostisches Radionuklid für die Positronen-Emissionen-Tomografie (PET) ist. Wir haben deshalb einen Teil des Moleküls, den HBED-CC-Chelator, gegen einen DOTA-Chelator ausgetauscht. Dieser Chelator kann mehrere trivalente metallische Kationen sehr stark binden. Durch ihn können wir dasselbe Vektormolekül sowohl für diagnostische als auch therapeutische Zwecke einsetzen. Anschließend haben wir die Eigenschaften des Moleküls durch eine systematische Modifizierung der Verbindungen optimiert. Mit dieser Strategie haben wir den theranostischen Wirkstoff identifiziert, den wir PSMA-617 genannt haben.

Wie lässt sich der Wirkstoff möglicherweise einsetzen?

Benešová: PSMA-617 kann für die Bildgebung, insbesondere PET-Scans, mit den Positronenemittern Gallium-68 oder Scandium-44 markiert werden. Für therapeutische Zwecke können Beta-minus-Partikel-Emitter wie Yttrium-90 oder Lutetium-177 an den DOTA-Chelator gebunden werden.

Dieser theranostische Ansatz hat viele Vorteile. Von einem rein wirtschaftlichen Standpunkt aus können klinische Studien mit dieser Art von Wirkstoffen effektiver und effizienter designt werden. Außerdem sind die individuellen Kosten für die Krebsbehandlung geringer. Für die personalisierte Medizin sind ein verbessertes Tumor-Targeting und bessere pharmakokinetische Eigenschaften die wichtigsten Vorteile von PSMA-617.

Foto: PET-Bild eines Patienten

Das Bild zeigt die Wirkung von PSMA-617. Zu sehen sind neben Speicheldrüsen und Nieren auch der Krebsherd und Tumormetastasen. Nach der Behandlung (rechtes Bild) ist eine Remission zu erkennen (rote Pfeile). ©DKFZ/Martina Benešová

Es fand bereits eine kleine Studie statt. Wie wurde der Wirkstoff dort erprobt?

Benešová: Prof. Uwe Haberkorn von der Universitätsklinik Heidelberg injizierte Patienten zuerst den mit Gallium-68 markierten Wirkstoff. Er beobachtete, dass die Verbindung Herde von Prostatakrebs mit einem sehr starken Kontrast zeigte. Die mit Lutetium-177 markierte Version wurde danach von der Abteilung für Nuklearmedizin an der Universitätsklinik Heidelberg für die Endoradiotherapie eingesetzt. Wir haben den "Image of the Year Award" der SNMMI erhalten, da diese Therapie eine offensichtliche Remission bei einem Patienten mit metastasierendem Prostatakrebs hervorgerufen hat. Damit wurde das Potenzial der Verbindung in dieser ersten klinischen Studie gezeigt.

Was wurde denn genau an den Patienten beobachtet?

Benešová: Die Verbindung zielt auf PSMA, sodass sie spezifisch an die Oberfläche von Prostatakrebszellen bindet. Andere Organe exprimieren ebenfalls geringe Mengen PSMA, wie die Nieren und die Speicheldrüsen. Beim PET-Scan haben wir sofort den ursprünglichen Krebsherd und sogar kleine Metastasen oder rezidivierenden Prostatakrebs sehen können.

Die Endoradiotherapie mit Lu-177-PSMA-617 hatte einen starken Effekt auf den Prostatakrebs, denn die Herde wurden deutlich verkleinert. Bei Patienten mit Knochenmetastasen, die oft Schmerzen verursachen, hat schon der erste Behandlungszyklus die Schmerzen verringert. Damit konnten wir beweisen, dass die Verbindung den Krebs direkt beeinflusst.

Konnten Sie irgendwelche Nebenwirkungen beobachten?

Benešová: Keine schweren. Zukünftige prospektive Studien müssen diese Beobachtungen aber bestätigen. Wir haben die Verteilung der Radioaktivität in gesunden Organen gemessen und festgestellt, dass die Dosis in den Nieren moderat ist. Wir konnten keine Schäden am Knochenmark feststellen, was beispielsweise mit Radiojod-Isotopen passieren könnte, die Hämatotoxizität auslösen können. Es wurde kein signifikanter Rückgang der verschiedenen Blutbestandteile beobachtet.

Soweit ich es sagen kann, sind PSMA-11 und PSMA-617 generell sensitiver und spezifischer im Gebrauch mit PET-Scans als andere diagnostische Wirkstoffe, wie etwa Derivate von radiofluoriniertem Cholin. Außerdem bietet PSMA-617 die Möglichkeit zur hocheffizienten Endoradiotherapie.

Wie schon erwähnt, planen wir eine prospektive, multizentrische Studie zusammen mit Partnern aus Forschung und Industrie, um das klinische Potenzial von PSMA-617 weiter zu evaluieren.

Foto: Timo Roth; Copyright: B. Frommann

©B. Frommann

Das Interview wurde geführt und aus dem Englischen übersetzt von Timo Roth.
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