Struktur des Immunoproteasoms aufgeklärt

Foto: Aufbau des Immunoproteasoms

Das Immunoproteasom ist eine
spezialisierte Form des
Proteasoms, die es nur in
höheren Lebewesen wie Säugern
gibt; © TUM

Das Proteasom, ein großer, zylinderförmiger Eiweißkomplex, spielt in den Zellen des Körpers eine lebenswichtige Rolle. Ähnlich einer Recyclinganlage zerlegt es nicht mehr benötigte Proteine in kleinere Stücke, sodass diese wiederverwertet werden können. Auf diese Weise steuert das Proteasom essentielle Funktionen der Zelle: Es reguliert Zellwachstum sowie Zellteilung und baut überflüssige oder defekte Proteine ab.

Eine spezialisierte Form des Proteasoms, die es nur in höheren Lebewesen wie Säugern gibt, ist das Immunoproteasom. Es unterscheidet sich vom normalen, sogenannten „konstitutiven“ Proteasom in den enzymatisch aktiven Untereinheiten. Als wichtiger Partner des Immunsystems schneidet das Immunoproteasom die Proteine so, dass die Eiweißbruchstücke gut an den MHC-I Rezeptorkomplex binden können. Dieser bringt die Eiweißbruchstücke als sogenannte „Antigene“ an die Zelloberfläche und präsentiert sie dort. Handelt es sich dabei um ein Fragment eines körperfremden Eiweißes – etwa von einem zuvor eingedrungenen Virus, wird die infizierte Zelle vom Immunsystem vernichtet.

Aufgrund ihrer bedeutenden Rolle für Zellregulation und Immunabwehr stellen die beiden Proteasomtypen einen guten Ansatzpunkt für Medikamente dar. Bei manchen Krebsarten sowie bei Autoimmunerkrankungen wie Rheuma, Diabetes Typ I und Multipler Sklerose ist das Gleichgewicht zwischen den beiden Proteasomarten zu Gunsten des Immunoproteasoms verschoben. Blockiert man das Immunoproteasom, kann das korrekte Gleichgewicht wieder hergestellt und die Krankheit behandelt werden.

Nun gelang Wissenschaftlern um Professor Michael Groll von der TU München und seinen Kollegen von der Uni Konstanz ein wesentlicher Durchbruch: Mithilfe der Röntgenstrukturanalyse bestimmten sie erstmals die Kristallstruktur, und somit den exakten atomaren Aufbau sowohl des Immunoproteasoms als auch des konstitutiven Proteasoms der Maus.

Beide Strukturen bestimmten die Wissenschaftler jeweils ohne und mit einem gebundenen Hemmstoff, dem Wirkstoff PR-957 (ONX 0914). PR-957 ist ein vielversprechender Proteasomhemmer, der spezifisch nur das Immuno- und nicht das konstitutive Proteasom hemmt. Warum der Wirkstoff dies jedoch tut war nicht bekannt – bis jetzt. „Wir konnten nun zum ersten Mal auf atomarer Ebene beobachten, wie und wo der Hemmstoff an beiden Proteasomtypen angreift und so erklären warum er nur das Immunoproteasom blockiert“, erklärt Groll. „Auf dieser Basis können wir nun neue, spezifischere Hemmstoffe entwickeln – das ist ein großer Fortschritt.“

MEDICA.de; Quelle: Technische Universität München