Alzheimer-Auslöser: Vom harmlosen Eiweiß zum Nervenzellkiller

07.03.2014
Foto: Antikörper

Antikörper gegen Beta-Amyloid machen die Plaques im Gehirngewebe durch die Färbung gut sichtbar (Bild oben links), Antikörper gegen abnormales tau-Protein zeigen dagegen typische Veränderung;
© Dietmar Thal

Wissenschaftler der interdisziplinären „Projektgruppe Alzheimer-Forschung Ulm“ haben nachgewiesen, dass mit dem Fortschreiten der Krankheit nicht nur die Menge des abgelagerten Beta-Amyloid zunimmt, sondern dass die Eiweißaggregate einen mehrstufigen „Reifungsprozess“ durchlaufen.

Bestimmte Reifungsschritte sind dabei charakterisiert durch das Auftreten spezifischer modifizierter Amyloidpeptide, von denen bekannt ist, dass sie die Interaktionsfreudigkeit gegenüber anderen Proteinen erhöhen. Das heißt, die Substanz wird immer klebriger und neigt verstärkt zur Verklumpung, was sie noch toxischer auf die Nervenzellen im Gehirn wirken lässt.

Sie sind klebrig und verklumpen leicht. Nervenzellen im Gehirn, die damit befallen sind, geben meist irgendwann ihren Geist auf. Die Rede ist von einer ganz speziellen Eiweißverbindung, einem Peptid namens Beta-Amyloid, das an der Entstehung der Alzheimer Krankheit beteiligt ist. Oft bleibt die Krankheit über Jahre im Verborgenen, bis sie schließlich als Demenz hervorbricht. Die Symptome: Verwirrtheit, Orientierungslosigkeit und Vergesslichkeit – bis hin zur völligen Auflösung von Gedächtnis und Persönlichkeit.

Wissenschaftler der Universität Ulm haben nun nachgewiesen, dass mit dem Fortschreiten der Krankheit nicht nur die Menge des abgelagerten Beta-Amyloid zunimmt, sondern dass die Eiweißaggregate einen mehrstufigen „Reifungsprozess“ durchlaufen. Bestimmte Reifungsschritte sind dabei charakterisiert durch das Auftreten spezifischer modifizierter Amyloidpeptide, von denen bekannt ist, dass sie die Interaktionsfreudigkeit gegenüber anderen Proteinen erhöhen. „Das heißt, die Substanz wird immer klebriger und neigt verstärkt zur Verklumpung, was sie noch toxischer auf die Nervenzellen im Gehirn wirken lässt“, erklärt Prof. Dietmar Thal, Projektleiter der Studie über den Zusammenhang zwischen biochemischen und klinischen Stadien bei Alzheimer.

Zwar geht man mittlerweile davon aus, dass sich bereits weniger stark aggregierte Formen dieses Peptids (Beta-Amyloid-Oligomere) toxisch auf empfindliche Hirnstrukturen wie Synapsen auswirken. „Die klinischen Symptome der Alzheimer-Demenz treten allerdings meist erst dann auf, wenn sich im Gehirn bereits pathologische Veränderungen durch abgelagerte Fibrillen und Plaques zeigen“, so Prof. Christine von Arnim, Mitglied der Projektgruppe.

Das interdisziplinäre Wissenschaftlerteam konnte nun anhand zahlreicher Gewebeproben zeigen, dass sich im Gehirn von verstorbenen Alzheimer-Kranken mit Demenzsymptomen eine spezielle phosphorylierte Form des Peptids nachweisen lässt, die die Bildung von Beta-Amyloid-Oligomeren fördert. Diese Makromoleküle begünstigen die Fibrillenbildung, indem sie als „Keime“ die Zusammenlagerung der Proteine zu faserartigen Molekülkomplexen befördern, wie die Kooperationspartner von der Universität Bonn bereits früher zeigen konnten. Hirngewebe von Alzheimer-Kranken im vorklinischen – also symptomfreien – Stadium wies kein phosphoryliertes Amyloid aber in vielen Fällen eine andere verkürzte, so genannte Pyroglutamat-modifizierte Amyloidvariante auf. Von dieser Variante ist bekannt, dass auch sie die Aggregationsneigung der Fibrillen erhöht.

MEDICA.de; Quelle: Universität Ulm