Zellen: Wenn der Reparaturdienst versagt

30/04/2013
Foto: DNA-Grafik

Wissenschaftler haben eine Mutation entdeckt, die bei den Betroffenen die Fanconi-Anämie auslöst. Das Gen steuert normalerweise spezielle DNA-Reparaturmechanismen;
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Normalerweise können Zellen Schäden am Erbgut selbst reparieren. Wenn aber Gene, die solche Reparaturmechanismen steuern, beschädigt sind, führt dies in der Regel zu schweren Erkrankungen. Mutationen eines unerwarteten Gens haben Wissenschaftler jetzt im Fall der Fanconi-Anämie entdeckt.

Sie sind selten, aber für die Betroffenen äußerst gravierend: Erkrankungen, die mit DNA-Reparatur-Defekten einhergehen. Je nachdem, welcher Reparaturprozess gestört ist, führen sie zu sehr unterschiedlichen Krankheitsbildern.

Bei der Hauterkrankung Xeroderma pigmentosum beispielsweise sind sogenannte XP-Proteine krankhaft verändert oder fehlen gleich ganz. Die Patienten reagieren überempfindlich auf Sonnenlicht, speziell auf dessen UV-Komponente. Ihre Haut rötet sich bereits nach minimaler Sonnenexposition stark; später bilden sich Entzündungen, Geschwüre und Narben. Auch gut- und bösartige Hauttumoren können sich entwickeln.

„Tritt diese Krankheit bereits in jungen Jahren auf, ist typischerweise eines der sogenannten XP-Gene mutiert“, erklärt Professor Detlev Schindler vom Institut für Humangenetik der Universität Würzburg. Die Mutation führt zu einem Defekt des entsprechenden Proteins, die Zelle ist dann nicht mehr in der Lage, bestimmte DNA-Schäden zu entfernen.

„Der gestörte Vorgang heißt in diesem Fall Nukleotid-Exzisions-Reparatur“, sagt Schindler. Mit diesem mehrstufigen Ausschneide- und Flickvorgang können Zellen normalerweise UV-Licht-induzierte Veränderungen benachbarter Basen, sogenannte Pyrimidin-Dimere, entfernen. Diese würden sonst die Helixstruktur des DNA-Strangs deformieren und Ablese- und Replikationsvorgänge stören.
Ist ein bestimmtes XP-Gen mutiert – Wissenschaftler sprechen hier von „Defekten des Typs F“ –, können Xeroderma-pigmentosum-Betroffene auch untypische Symptome zeigen, die von Nierenfehlbildungen über Knochenmarkversagen bis zur vorzeitigen Alterung, im Fachausdruck Progerie genannt, reichen.

Nun berichtet eine Studie, an der Schindler und seine Mitarbeiter beteiligt waren, über zwei Patienten, bei denen Mutationen des XPF-Gens die Erkrankung „Fanconi-Anämie“ verursachen. „Wir konnten zeigen, dass in diesem Fall eine andere Art von DNA-Läsionen, nämlich unerwünschte Doppelstrang-Quervernetzungen, nicht mehr repariert werden können“, erklärt Schindler.

In der Arbeit zeigen die Forscher, dass der XPF-Faktor ein zentrales Mitglied des DNA-Reparatur-Netzwerks mit vielen Funktionen ist. Je nachdem, an welchen Stellen die Defekte liegen, sind unterschiedliche Reparaturmechanismen gestört. „Dann sind entweder die Reparatur von DNA-Einzel- oder Doppelstrangläsionen, von Pyrimidin-Dimeren oder kovalenten Interstrangverbindungen oder beides zusammen gestört“, erklärt Schindler.

Somit können Mutationen in ein und demselben Gen drei verschiedene Erbkrankheiten verursachen: Xeroderma pigmentosum, Fanconi-Anämie oder das XFE-Progeriesyndrom. Die untypischen Xeroderma-pigmentosum-Symptome interpretieren die Wissenschaftler als Übergänge zur Fanconi-Anämie.

MEDICA.de; Quelle: Universität Würzburg