Wie Zellfasern Krebszellen am Teilen hindern

Foto: Molekulare Strukturen im Detail

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Diese Medikamente "frieren" die Beweglichkeit der Mikrotubuli - in allen Zellen auftretende feine Fasern - ein und verhindern so, dass die neugebildeten Chromosomen auf die neuen Tochterzellen verteilt werden. So vereiteln sie die Zellteilung. Die Forscher haben im Detail gezeigt, wie die Wirkstoffe in einer Vertiefung in den Bausteinen der Mikrotubuli eingebaut werden und wie sie dabei den Zusammenhalt zwischen diesen Bausteinen verstärken. Dabei wurde deutlich, dass strukturell unterschiedliche Wirkstoffmoleküle an der gleichen Stelle binden und auf ähnliche Weise wirken.

Die gewonnenen Informationen über die Strukturen sind so exakt, dass man nun gezielt Medikamente entwickeln könnte, die noch besser an ihre Aufgabe angepasst sind. Einer der untersuchten Wirkstoffe, ein in einem marinen Schwamm vorkommender Naturstoff, wurde an der Eidgenössischen Technischen Hochschule (ETH) Zürich synthetisch nachgebaut. Die genauen Strukturen wurden an der Synchrotron Lichtquelle Schweiz des Paul Scherrer Instituts bestimmt.

Damit Krebsgeschwüre schnell wachsen können, müssen sich ihre Zellen besonders häufig teilen. Als Chemotherapeutika eingesetzte Medikamente hemmen die Zellteilung, indem sie in die relevanten Zellprozesse eingreifen. Ein solcher Prozess ist die Trennung der Chromosomen, der Träger des genetischen Materials. Die Chromosomen, die für die beiden neuen Zellen bestimmt sind, müssen während der Zellteilung voneinander getrennt und auf die sich neu bildenden Tochterzellen verteilt werden. Für diese Aufgabe sind die Mikrotubuli zuständig - feine Fasern, die in den Zellen zahlreiche Aufgaben erfüllen und an die die Chromosomen zu Beginn des Teilungsprozesses angeheftet werden. Die nötige Beweglichkeit der Mikrotubuli beruht darauf, dass deren Einzelbausteine - Moleküle des Proteins Tubulin - nur locker miteinander verbunden sind. So können sich an den Enden der Mikrotubuli leicht neue Tubulineinheiten anlagern oder auch wegfallen, wodurch sich das Ende der Faser durch die Zelle hindurch bewegen kann.

Bestimmte Krebsmedikamente erschweren den Abbau der Mikrotubuli und schränken dadurch ihre Beweglichkeit soweit ein, dass sie die Chromosomen nicht mehr voneinander trennen können. So verhindern sie schließlich die Zellteilung. Ein solches Medikament ist das seit den frühen Neunzigerjahren klinisch genutzte Taxol, das in der Rinde der pazifischen Eibe vorkommt, aus der es in den Siebzigerjahren erstmals isoliert wurde. Was aber bis heute unbeantwortet blieb, war die wichtige Frage nach dem molekularen "Wie": wie also das Taxol und ähnlich wirkende Substanzen den Abbau von Mikrotubuli verhindern und deren Beweglichkeit einschränken oder ganz unterdrücken können.

Die Forscher haben nun den genauen Wirkmechanismus zweier Wirkstoffe aufgeklärt, die wie das Taxol die Mikrotubuli stabilisieren: Zampanolide, ein aus einem Tiefseeschwamm stammender mariner Naturstoff, und Epothilon A, das aus Bakterien gewonnen werden kann.

MEDICA.de; Quelle: Paul Scherrer Institut (PSI)