Hauptinhalt dieser Seite

Sprungmarken zu den verschiedenen Informationsbereichen der Seite:

Sie befinden sich hier: MEDICA-Portal. MEDICA Magazin. Interviews. Interviews zu Innovationen.

„Die Aktivität der Zelle kann wie gewünscht moduliert werden“

Epilepsieforschung am Mäusehirn: „Die Aktivität der Zelle kann wie gewünscht moduliert werden“

08.11.2011

Foto: Heinz Beck

Professor Heinz Beck; © privat

Was genau geschieht während eines epileptischen Anfalls im Gehirn? Und kann das Wissen darum helfen, zukünftig bessere Therapien für Patienten zu finden?

Professor Heinz Beck von der Universität Bonn will auf diese Fragen Antworten finden und erforscht gemeinsam mit caesar – center of advanced european studies and research das Gehirn transgener Mäuse, um die Epilepsie auf Netzwerkebene besser zu verstehen.


MEDICA.de: Herr Professor Beck, um die Erkrankung Epilepsie besser verstehen zu können, wollen Sie zukünftig Nervenzellen im Mausgehirn untersuchen, die durch Licht stimuliert werden können. Neuronale Signale können so in vivo an der sich frei bewegenden Maus studiert werden. Die Tiere bekommen für den Versuch unter anderem einen speziellen „Zylinder“ aufgesetzt. Was war an Planung im Vorfeld dieser Versuche nötig?

Heinz Beck: Da muss man etwas weiter ausholen, denn das Gehirn ist ein sehr komplexes Organ mit mehreren Billionen Nervenzellen, die untereinander verknüpft sind, sodass jede Nervenzelle mehrere zehntausend Signale von anderen Nervenzellen empfängt. Darüber hinaus gibt es im Gehirn sehr viele verschiedene Nervenzelltypen, die sich bezüglich ihrer Eigenschaften und ihrer Verknüpfung unterscheiden. Das machte die Hirnforschung bisher sehr schwierig. Denn um festzustellen, was eine bestimmt Klasse von Nervenzellen im intakten Tier macht, müsste man diese selektiv an- und abschalten können. Im frei beweglichen Tier war das bislang nicht möglich. Nun haben Karl Deisseroth und Peter Hegemann eine Methode entwickelt, die uns im Prinzip genau das erlaubt. Wir haben diese Methode etabliert, die die Möglichkeit, nutzt lichtsensitive Kanäle spezifisch in bestimmten Typen von Zellen zu exprimieren. Diese Kanäle, sogenannte Channelrhodopsine, stammen ursprünglich aus lichtsensitiven Einzellern, die zum Beispiel auf eine Lichtquelle zuschwimmen können. Das Interessante ist, dass genau diese Kanäle, die lichtsensitiv sind und aufgrund des Lichts quasi Strom produzieren, in Zellen eingebaut werden können. Die Aktivität der Zelle kann dadurch schnell und gezielt wie gewünscht moduliert werden. Wir verfügen zusätzlich über die genetische Technik, diese Kanäle nur in ganz bestimmten Zellen zu exprimieren.

MEDICA.de: Heißt das, im Vorfeld werden Mäuse dahin gehend gezüchtet, dass sie für die Versuche geeignet sind? Es handelt sich also um sogenannte transgene Mäuse?

Beck: Richtig. Wir fahren eine relativ komplizierte Strategie mit genetisch modifizierten Tieren. Diesen werden die lichtabhängigen Ionenkanäle in die Nervenzellen eingeführt. Hierdurch wird eine bestimmte Subgruppe von Zellen im Mäusegehirn lichtsensitiv. Natürlich wird das Gehirn normalerweise nicht von Lichtstrahlen erreicht. Deshalb implantieren wir eine Lichtfaser, mit der wir diese Zellen aktivieren können – um so die Effekte auf das Verhalten der Tiere erforschen zu können.

MEDICA.de: Die Maus hat demnach eine kleine Elektrode im Gehirn?

Beck: Genau. Die benötigen wir, um die Aktivität der Nervenzellen im frei beweglichen Tier zu messen, während wir gleichzeitig die Lichtstimulation durchführen. Technisch entwickeln konnten wir den Versuchsaufbau in Zusammenarbeit mit den Kollegen von Caesar . Wir haben eine Anordnung entwickelt, die genau unseren Bedingungen entsprich. Es wurde zum Beispiel eine Elektrode konzipiert, die mit insgesamt 16 Elektroden Nervenzellaktivitäten ableiten kann. Die sogenannte Optrode, eine kleine Glasfaser mit LED versehen, ermöglicht es uns, dass wir an bestimmten Stellen im Gehirn ‚belichten‘ können. Weil das Tier sich ja frei bewegen soll, geschieht dies telemetrisch. Das bedeutet, dass die gemessenen Daten über Funk an eine Empfängerstation übertragen werden, von der sie aufgenommen und analysiert werden können. So erreichen wir unser Ziel, die Nervenzellaktivität im frei beweglichen Tier manipulieren und messen zu können.

 
 
Foto: Modell einer Maus mit einem Funkrucksack

Der Zylinder auf dem Kopf der Maus stimuliert die Neuronen im Gehirn optisch. Die Signale werden durch ein Kabel an den Rucksack weitergegeben und per Funk an den Computer übermittelt; © caesar

MEDICA.de: Welche Probleme traten während der Entwicklung auf?

Beck: Ein Problem ist die extreme Miniaturisierung. Wir können diese Versuche nur an Mäusen machen, weil wir transgene Mausmodelle für die zellspezifischen Expressionen brauchen. Mit einer Ratte ginge das nicht. Aber Mäuse sind klein! Das heißt, die Maus muss in der Lage sein, das von uns entwickelte Headset für den Versuch zu tragen. Und es ist natürlich nicht sinnvoll, wenn wir zwar eine volltelemetrische Messanordnung haben, die Maus aber so viel Gewicht auf dem Kopf hat, dass sie gar nicht mehr frei beweglich ist.

MEDICA.de: Wie wollen Sie später den Schritt von der Maus zum Menschen gehen?

Beck: Das ist eine etwas schwierige Frage. Zwar gibt es meines Wissens viele Leute, die diese lichtbasierten Stimulationsapproches auch beim Menschen einsetzen wollen, unter anderem der Mitentwickler dieser Methode, Karl Deisseroth von der Stanford University. Man muss sich allerdings vor Augen führen, dass man dann Patienten die lichtsensitiven Kanäle ins Gehirn exprimieren muss, um die Neuronen mit Licht manipulieren zu können. Und ich denke, da gibt es schon eine gewisse Hemmschwelle.

Des Weiteren gibt es eine Reihe von Problemen, um die Expression zellspezifisch zu machen. Derzeit arbeiten wir mit transgenen Mausmodellen, aber beim Menschen müsste man an die Sache ganz anders herangehen. Ich denke aber, der Vorteil dieser Methode ist der, dass wir in Kombination mit den verschiedenen Ableitmethoden und den anatomischen, molekularbiologischen und genetischen Methoden, erstmals eine Chance haben, das komplizierte Netzwerk im Gehirn zu verstehen. Das allein ist zum Beispiel schon ein enormer Vorteil für die Entwicklung von Pharmaka, sodass man sagen kann, dass sich unsere Forschung bereits lohnt. Denn das Problem bei der Entwicklung von Neuropharmaka ist, dass man eigentlich die Arbeitsweise des Gehirns beziehungsweise die Probleme, die bei Erkrankung auf zellulärer Netzwerkebene entstehen, noch nicht ganz versteht.

MEDICA.de: Wie kam es, dass Sie diesen Versuchsaufbau gerade für den Bereich Epilepsieforschung gewählt haben? Bieten sich hier besondere Möglichkeiten?

Beck: Es ist so, dass sich das Krankheitsbild und die Entwicklung der Technologie sozusagen gegenseitig befruchtet haben. Das Kardinalsymptom der Epilepsie sind epileptische Anfälle. Und diese Anfälle sind, auf zellulärer Ebene, ein Netzwerkphänomen par excellence. Denn sie korrelieren auf zellulärer Ebene mit einer pathologisch synchronen Aktivität von Nervenzellensembles. Und wenn man sich dafür interessiert, was genau im Gehirn passiert, dann muss man auch die Vorgänge im normalen Gehirn kennen – also die Details, die grundlegenden Motive der Netzwerke selbst verstehen. Und erst dann kann man nachvollziehen, wie in einem solchen Netzwerk Anfallsaktivität generiert werden kann. Nur so kann man überhaupt Pharmaka entwickeln.

Gerade in der Epilepsie gibt es zum Beispiel nur ein Medikament, das auf der Basis von einer pathophysiologischen Ursache entwickelt worden ist. Alle anderen Antiepileptika sind entweder auf der Basis von relativ globalen Vorstellungen entwickelt worden, die nicht unbedingt stimmen, oder auf der Basis von Tiermodellen, die humane Erkrankungen nur sehr unvollkommen widerspiegeln. Die Ausschlussrate ist daher sehr hoch. Es gibt also ganz viele Medikamente, die in der klinischen Erprobung versagen.

MEDICA.de: Was für Daten wollen Sie durch die Versuche gewinnen, welche Art von Versuch werden Sie durchführen?

Beck: Die In-vivo-Experimente sind zwar noch in der Entwicklungsphase, aber im Prinzip kann man Daten von Einzelzellaktivität aus den Messelektroden durch mathematische Verfahren gewinnen. Man sieht dann quasi, wann eine Zelle entlädt und wann sie ein Ausgangssignal produziert, welches dann eine Signalübertragung an andere Nervenzellen erlaubt. Das kann man dann von zehn, zwanzig oder mehr Zellen durch einen Elektrodenaufbau messen. Die gleichzeitige lichtbasierte Stimulation von bestimmten genetisch definierten Zelltypen erlaubt einem dann, festzustellen, wie diese Zelltypen das Verhalten der neuronalen Population in-vivo beeinflussen. Das ist eine große Chance, um herauszufinden, wie verschiedene Typen von Nervenzellen im intakten Gehirn miteinander vernetzt sind.

 
 
Foto: Darstellung einer Optrode

Aufbau der Optrode: Links in der Gesamtansicht, rechts in der Vergrößerung. Glasfaser und LED werden in eine Grube geklebt. Das Licht wird so an die Optrodenspitze geleitet. Die sechzehn Goldelektroden befinden sich auf zwei Ebenen und sind durch einen SiO2-Leiter getrennt; © caesar

MEDICA.de: Wann werden Sie die ersten Versuche starten können?

Beck: Im Moment sind wir noch in der Entwicklungsphase. Wir rechnen allerdings damit in wenigen Wochen einen Prototypen von Caesar zu erhalten, den wir dann einer Versuchsmaus implantieren können.

Das Interview führte Simone Ernst
MEDICA.de

 
 

Mehr Informationen

Noch mehr Interviews!

Foto: Mikrofon

© panthermedia.net/Andrei Shumskiy