Mobile Schnelltests für Prostata- und Darmkrebs: Mikroelektronik misst Antigen-Konzentrationen --

09.11.2017

IMMS GmbH

Mobile Schnelltests für Prostata- und Darmkrebs: Mikroelektronik misst Antigen-Konzentrationen

9.11.2017. Das IMMS präsentiert zur MEDICA vom 13. bis 16. November auf der Messe Düsseldorf ein mobiles Mikroelektronik-basiertes Testsystem zur Früherkennung von Prostata- und Darmkrebs. Anhand des Funktionsmusters veranschaulicht das IMMS mit Live-Demos das Nachweisprinzip der neuen Schnelltests. Diese werden derzeit gemeinsam mit Thüringer Partnern im Projekt INSPECT entwickelt. Das IMMS erarbeitet die anwendungsspezifische Mikroelektronik. Dabei stehen die Signalverarbeitung insbesondere bei extrem geringen Signalunterschieden sowie eine effiziente Rauschunterdrückung im Fokus. Mithilfe von am IMMS entwickelten Chips führt die Senova Gesellschaft für Biowissenschaft und Technik mbH umfangreiche Testreihen mit Bioproben durch. Grundlage dafür ist Senovas Know-how für immunologische Assays zur Diagnostik von Krebserkrankungen und die  biochemische Funktionalisierung der Chipoberflächen.  Durch die Kombination von immunologischen Nachweismethoden mit Mikroelektronik wird es möglich, Biomarker für Krebskrankheiten frühzeitig, präzise und zuverlässig in geringsten Konzentrationen nachzuweisen.

Übliche Schnelltests arbeiten nur qualitativ                   
Für einige Krebsarten können Schnelltests direkt durch den behandelnden Arzt vorgenommen werden, unmittelbar Ergebnisse bereitstellen und zeit- wie kostenaufwändige Laboruntersuchungen vermeiden. Stand der Technik sind dabei unter anderem Teststreifen, auf denen Antikörper-Moleküle aufgebracht sind. Diese Bindungsmoleküle sind farbig markiert, halten in der Probenflüssigkeit das gesuchte Molekül fest und liefern nach fünf bis zehn Minuten einen Befund als Ja-Nein-Aussage in Form einer vorhandenen oder nichtvorhandenen farbigen Linie. Unterschiedlich starke Einfärbungen dieser Markierung sind für Anwender jedoch nicht interpretierbar. Ein blasser Strich kann auch übersehen werden.

Quantitative Schnelltests sollen künftig genaue Diagnosen ermöglichen
Lassen sich dagegen genaue Konzentrationen bestimmter Moleküle in Probenflüssigkeiten feststellen, sind verlässliche Diagnosen möglich. Insbesondere für Prostatakrebs können solche quantitativen Methoden die Vor-Ort-Diagnostik erheblich verbessern. Das prostataspezifische Antigen (PSA) kann Hinweise auf Krebs liefern, wird jedoch stets vom Körper produziert. Für unter 50-Jährige liegt die PSA-Konzentration bei unter 2,5ng/ml (Nanogramm, also Milliardstel Gramm, pro Milliliter), bei über 70-Jährigen bei etwa 6,5ng/ml. Diese Werte können unabhängig vom Alter variieren und Entzündungen, mechanische Reizungen oder Krebs als Ursache haben. Wenn ein Karzinom wächst, steigt die individuelle PSA-Konzentration eines Patienten kontinuierlich an. Kann man also in regelmäßigen Abständen die PSA-Konzentration messen, ist eine zuverlässige Frühdiagnose und damit eine frühzeitige Therapie möglich.

Mikroelektronik zur Messung von Antigen-Konzentrationen bei Darm- und Prostatakrebs
Der biotechnologische Ausgangspunkt für das neue Testsystem ist vergleichbar mit dem der Teststreifen: Mit einer Antikörper-Antigen-Wechselwirkung sollen gezielt Analyten in einer Probe nachgewiesen werden, bei Prostatakrebs das PSA und bei Darmkrebs Hämoglobin. Um den diagnostischen Anforderungen gerecht zu werden, muss die Mikroelektronik äußerst  geringe Antigen-Konzentrationen von unter einem Nanogramm pro Milliliter sicher und zuverlässig erkennen können. Das Mikroelektronik-basierte Messsystem muss dazu sehr schwache relative Lichtintensitätsunterschiede in Größenordnungen von 0,01 Bel bis 1 Bel optisch detektieren.

Das IMMS hat die technische Machbarkeit dieser Zielvorgaben für die Krebsdiagnostik grundsätzlich bewertet. Dafür wurde in einem ersten Schritt mit einem bereits vorliegenden, für den Nachweis von Infektionskrankheiten entwickelten Mikroelektronik-Chip untersucht, wie dieser mit Hilfe der integrierten Photodioden Helligkeitsunterschiede in Probenlösungen mit bekannten Teilchenkonzentrationen abbildet. Auf diesen Chip wurden Tetramethylbenzidin-Substrat-Lösungen (TMB) gegeben, die mit Meerrettich-Peroxidase-Enzym (HRP) angereichert wurden. Durch eine enzymatische Reaktion färbt sich die Flüssigkeit blau ein, je geringer die HRP-Konzentration, desto langsamer. Mit dem Chip wurde gemessen, wie sich die Reagenzien im Zeitverlauf durch die Verfärbung abdunkeln. Es wurden bereits geringste Mengen HRP nachgewiesen.

Dafür wurden verschiedene Lösungen angefertigt, die 0ng/ml, 0,2ng/ml, 1ng/ml und 5ng/ml HRP beinhalteten. Für jede Lösung wurde mit der Zugabe der definierten HRP-Menge ein Helligkeitswert pro Sekunde über eine Zeitspanne von 600 Sekunden aufgezeichnet. Mit den Messungen wurden Helligkeitsveränderungen im Zielbereich von 0,01 Bel  bis 1 Bel nachgewiesen und die Unterschiede zwischen den Reaktionsverläufen der Lösungen grundsätzlich wie erwartet abgebildet. Aus diesen und weiteren Voruntersuchungen werden derzeit Korrelationen zu den Analytkonzentrationen für den Nachweis von PSA und Hämoglobin als Grundlage für das neue Chipdesign erarbeitet.

Einschätzung zum Zwischenstand des mobilen Mikroelektronik-basierten Testsystems
„Es konnte ein erstes mobiles Diagnostiksystem bereitgestellt werden, womit sich die bioanalytischen Messungen bei der Senova GmbH vor Ort durchführen ließen. Durch die sehr hohe Signalauflösung und präzise Signalerfassung ist klar geworden, dass eine einfache, schnelle und sichere Diagnostik von Krebserkrankungen und deren Monitoring möglich ist,“ so die Einschätzung von Dr. Friedrich Scholz, Senova Gesellschaft für Biowissenschaft und Technik mbH, zum Stand der Entwicklung. „Aktuell wird das System am Beispiel der Krebsdiagnose für Prostatakrebs und Darmkrebs erprobt. In Zukunft soll die Vielzahl der Detektoren auf dem Chip für eine multiparametrische Analyse nutzbar gemacht werden, um so die Krebsdiagnostik zuverlässiger und sicherer zu machen sowie ein individualisiertes Monitoring der Therapie zu erlauben.“

Förderung:
Das diesen Ergebnissen zugrundeliegende Vorhaben wurde vom Freistaat Thüringen unter der Nummer 2015 FE 9159 gefördert und durch Mittel der Europäischen Union im Rahmen des Europäischen Fonds für regionale Entwicklung (EFRE) kofinanziert.

Partner:
·       CDA GmbH (www.cda.de)
·       iba Institut für Bioprozess- und Analysenmesstechnik e.V. (www.iba-heiligenstadt.de)
·       IMMS Institut für Mikroelektronik- und Mechatronik-Systeme gemeinnützige GmbH (www.imms.de)
·       Senova Gesellschaft für Biowissenschaft und Technik mbH (www.senova.de)
·       X-FAB Semiconductor Foundries AG (www.xfab.com)

Über die Senova Gesellschaft für Biowissenschaft und Technik mbH
Die Senova ist ein international tätiges mittelständisches und inhabergeführtes Unternehmen mit Sitz in Weimar, das sich auf qualitativ hochwertige immunologische Schnelltest für den Nachweis von Proteinen, Haptenen, Nukleinsäuren, Mikroorganismen und Viren spezialisiert hat. Mit ihrer leistungsstarken Forschungsabteilung, umfangreichen Methoden zur Qualitätssicherung und zum Qualitätsmanagement sowie großen Produktionskapazitäten für Testkits und Zubehör stellt Senova ihren Kunden alle Werkzeuge zur Verfügung, um erfolgreiche Schnelltestprodukte entwickeln, validieren und produzieren zu können. Dieses Produkt- und Dienstleistungsportfolio wird komplettiert um eine gut ausgebaute Vertriebsstruktur in der Human- und Veterinärdiagnostik, durch unseren Partner Devidia - Deutsche Vitaldiagnostik . Senova Schnelltests zur patientennahen Sofortdiagnostik basieren auf der gut etablierten Lateral Flow Technologie oder der innovativen 3D Immunofiltration. Im Kundenauftrag entwickelt Senova neue Testsysteme oder etabliert neue Tests auf bestehenden Plattformen. Dabei kann das Team auf ein breites Spektrum von Werkzeugen und Methoden zurückgreifen, die in den letzten Jahren durch intensive Technologieentwicklung und Kooperation mit Forschungspartnern entstanden sind. 
Das Unternehmen ist seit 2011 ISO 13 485 und ISO 9001 zertifiziert und verfügt über ein vollständig zertifiziertes Qualitätsmanagementsystem. www.senova.de

Über das IMMS
Das IMMS stellt als strategischer Partner kleinen und mittleren Unternehmen anwendungsorientierte Vorlaufforschung für die Entwicklung von Erzeugnissen der Mikroelektronik, Systemtechnik und Mechatronik zur Verfügung.
Das Institut entwickelt hochpräzise und energieeffiziente Gesamtlösungen für Medizintechnik und Life Science, Automatisierungs-, Umwelt- und Verkehrstechnik sowie die Halbleiterfertigung. Darüber hinaus liefert es Beiträge zu den branchenübergreifenden Basistechnologien Kommunikationstechnik, Mess-, Steuer- und Regelungstechnik sowie Mikro- und Nanotechnologien. Das IMMS verschafft seinen Partnern einen Vorsprung im Wettbewerb, indem es die Lücke zwischen wissenschaftlichem Forschungsergebnis und Produkt schließt, die nicht selten fünf bis zehn Jahre ausmacht. Das Institut schlägt so eine Brücke zwischen Wissenschaft und Wirtschaft. Unter dem Leitgedanken „Wir verbinden die IT mit der realen Welt“ entwickelt und realisiert das IMMS Sensor- und Aktorsysteme, Signalverarbeitungs-, Steuerungs- und Regelungssysteme und übernimmt die Systemintegration sowie die Anbindung zur Informationsverarbeitung und Umgebung. Das Institut entwickelt und optimiert die einzelnen Systemkomponenten, Baugruppen und Schaltungen sowie die Kommunikation zwischen allen Systemelementen und zwischen System und Umwelt. In dem 1995 als An-Institut der TU Ilmenau gegründeten gemeinnützigen Unternehmen mit Hauptsitz in Ilmenau und Institutsteil in Erfurt arbeiten derzeit 80 Mitarbeiter. www.imms.de

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