Molekulare Marker: Vorhersage der effektivsten Therapie bei CED

Bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen ist es essenziell, die effektivste Therapie möglichst frühzeitig einzusetzen. So kann die Krankheitsaktivität kontrolliert und Einschränkungen in der Lebensqualität reduziert werden. Das Forschungsprojekt „Longitudinale Spatial Proteogenomik zur Charakterisierung von Remission bei Colitis ulcerosa“ hat daher das Ziel, molekulare Marker zu definieren, um die Erfolgschancen bestimmter Biologika-Therapien besser einschätzen und damit die bestmögliche individuelle Behandlung finden zu können.

Verantwortlich für das Forschungsprojekt ist Dr. Florian Tran, dessen Arbeit durch ein Else-Kröner-Memorialstipendium ermöglicht wird. Im Interview mit MEDICA.de spricht der Clinician Scientist darüber, was eine solche Auszeichnung für ihn sowie seine Forschung bedeutet und welche Rolle die Transkriptomik darin spielt.

Sie haben ein Else Kröner Memorialstipendium erhalten. Was bedeutet diese Art der Förderung für Sie persönlich?

Dr. Florian Tran: Zuallererst bedeutet das für mich, dass ich zwei Jahre lang geschützte Forschungszeit habe, in der ich mich voll auf das geförderte Forschungsprojekt konzentrieren kann. Diese Förderung ist für mich auch persönlich ein wichtiger Erfolg. Es ist eine meiner ersten größeren persönlichen Förderungen in einem kompetitiven Verfahren durch eine große Stiftung wie der Else-Kröner-Fresenius-Stiftung.

Weshalb fiel Ihre Entscheidung auf die Erforschung chronisch-entzündlicher Darmerkrankungen im Allgemeinen und der Colitis ulcerosa im Zuge des Forschungsprojekts?

Tran: Mich hat schon immer die Funktion des Magen-Darm-Trakts über die Ernährung hinaus interessiert. Chronisch-entzündliche Erkrankungen wie rheumatoide Arthritis, Psoriasis und die chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) sind immer noch häufiger werdende Erkrankungen, welche teilweise schwierig zu behandeln sind. Eine unzureichende Kontrolle der Krankheitsaktivität führt zu einer massiv eingeschränkten Lebensqualität und gefährdet die Gesundheit langfristig. In den Arbeitsgruppen von Prof. Schreiber und Prof. Rosenstiel arbeiten wir an der Erforschung des Therapieansprechens bei CED. Wir erforschen, warum einige Betroffene von einer (Biologika-)Therapie profitieren und warum andere nicht.

Im jetzt geförderten Projekt fokussieren wir uns zunächst auf eine Erkrankung, nämlich Colitis Ulcerosa. Bei der Colitis ulcerosa besteht der diagnostische Vorteil darin, dass vor allem die distalen Abschnitte betroffen sind und die Proben aus ähnlichen Darmregionen abgenommen werden. Daher können wir die geplanten Untersuchungen an recht gut standardisierten Bioproben durchführen.

Bei der anderen CED Morbus Crohn ist die Lokalisation der entzündeten Darmabschnitte viel variabler, sodass eine standardisierte Charakterisierung nicht ganz so einfach ist. Es ist ein mittelfristiges Ziel, die hier genutzten Techniken in Zukunft auch zur Untersuchung bei Morbus Crohn anzuwenden.

Tran: Die Transkriptomik (= Gesamtheit der Genexpression) des Gewebes ist eine von verschiedenen molekularen Ebenen, die man mit der Fragestellung des individuellen Therapieansprechens untersuchen kann. Verschiedene Arbeitsgruppen, unter anderem unsere Arbeitsgruppe, konnten zeigen, dass bestimmte Signaturen im Transkriptom das Therapieansprechen teilweise vorhersagen könnten. Diese Vorhersage war allerdings nicht präzise genug und die Signaturen im Darmgewebe wurden nie in mehreren unabhängigen Studien validiert.

In meinem Projekt geht es darum, die Technik der räumlichen Proteogenomik, sprich Transkriptomik und Proteomik kombiniert mit räumlicher Auflösung (engl. Spatial Proteogenomics) anzuwenden. Durch diese neue Methode arbeiten wir mit molekularen Signalen in deutlich höherer Auflösung: Wir könnten das Transkriptom einer einzelnen Zelle mit genauer Lokalisation im Gewebe abbilden.

Und welche Auswirkungen kann das auf die Behandlung von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen haben?

Tran: Wir glauben, dass wir mit der Transkriptomik und Proteomik bisher unentdeckte Signaturen entdecken können, welche uns den Therapieerfolg im Rahmen einer Behandlung mit Biologika vorhersagen können. Denn es ist für die Patientinnen und Patienten das Beste, frühzeitig die richtige Therapie zu erhalten. Das würde zum einen den behandelnden Ärztinnen und Ärzten als auch den Betroffenen eine langfristige Phase von frustrierender Therapie ersparen, mit den einhergehenden Einschränkungen in der Lebensqualität und dem erhöhten Risiko für medizinische Komplikationen. Zum anderen wissen wir inzwischen, dass jede nicht erfolgreiche Biologika-Vortherapie die Wahrscheinlichkeit des Therapieerfolgs beim nächsten Biologikum senkt. 

Angenommen wir könnten zwei Jahre vorspulen, was würden Sie dann gerne über die vergangenen zwei Jahre, in denen Sie sich ausgiebig Ihrer Forschung widmen konnten, sagen können?

Tran: Ich würde gerne sagen können, dass sich die genutzte Zeit wirklich gelohnt hat; und da bin ich auch wirklich optimistisch. Das heißt, dass wir mit den neuen Methoden potenzielle neue Signaturen entschlüsseln können. Diese molekularen Marker müssen dann aber in unabhängigen Studien mit weniger aufwendigen Methoden auch repliziert werden. Nur so gibt es eine Chance, dass unsere Arbeit schließlich in der Etablierung eines klinisch anwendbaren Markersets mündet, welche dann den behandelnden Ärztinnen und Ärzten eine Entscheidungshilfe bei der Wahl der Therapien bei CED bieten.